ОТЧЕТ
по результатам исследования
«ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ силденАфила-СЗ у пациентов С ЭРЕКТИЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИЕЙ И
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫМИ РИСКАМИ».
Согласно данным ВОЗ каждый пятый мужчина на планете имеет ту или иную форму эректильной дисфункции. После 21 года она встречается у 10% мужчин, а после 60 лет у 30% и более. В связи с повышением требований к качеству жизни и признанием удовлетворительной сексуальной активности одним из наиболее важных критериев его оценки, проблема лечения эректильных расстройств в настоящее время практически не имеет возрастных ограничений. Полноценная сексуальная жизнь обеспечивает мужчине уверенность в собственной состоятельности, повышает настроение и общий жизненный тонус. Во многих эпидемиологических исследованиях отмечена прямая связь между сексуальной активностью и длительностью жизни мужчин [United Nations department of economic and social affairs. Population division. World population prospects: the 2000 revision. No. EO1.XII.12. New York: United Nations, 2001]. При этом не следует думать, что вопросы сексуальности интересуют только молодых мужчин. По данным проведенных исследований более 60 % мужчин в возрасте старше 80 лет все еще живут половой жизнью, в той или иной степени. В то же время значительное число мужчин среднего и пожилого возраста имеют различные сердечно-сосудистые факторы риска. В клинических исследованиях, проведенных в ФГБУ «ГНИЦ профилактической медицины» МЗ России было продемонстрировано, что в этой возрастной когорте 300 мужчин с высоким сердечно - сосудистым риском эректильная дисфункция (ЭрД) была диагностирована в 61% случаев, тогда как у 300 мужчин с верифицированным диагнозом ИБС нарушения эректильной функции (ЭрФ) выявлялись на 50% чаще и составили 92,7% случаев. Более того, среди пациентов с ЭрД и высоким сердечно - сосудистым риском в 28,6% случаев выявляется возрастной андрогенный дефицит. Среди врачей широко распространено мнение о высоком риске внезапной смерти больных с сердечно – сосудистыми заболеваниями (ССЗ) во время полового акта. Однако результаты исследований продемонстрировали, что абсолютный риск инфаркта миокарда (ИМ) во время сексуальной активности у здорового 50-летнего человека составляет только 2 случая на 1 млн. мужчин, а ежегодный риск – 1%. Результаты Уэльского исследования, показали, что летальность у мужчин в возрасте 45–59 лет за 10 лет наблюдений была статистически выше среди мужчин с низкой сексуальной активностью (менее 1 раза в месяц) по сравнению с мужчинами, имевшими половой контакт 2 раза в неделю и чаще. Разработанные рекомендации Принстонского консенсуса, предназначением которых является решение вопроса о возможности сексуальной активности у пациентов с ССЗ или с факторами риска развития ССЗ, активно не используются врачами, в связи с тем, что они не адаптированы для использования в практическом здравоохранении. Это обусловлено тем, что в первичном звене здравоохранения в настоящее время не существует единого алгоритма по ведению и лечению пациентов с сочетанной патологией. Многие из них испытывают опасения по поводу безопасности сексуальной активности для их здоровья. Поскольку многие мужчины пожилого возраста, составляющие большинство среди больных, подвергающихся трансуретральным эндоскопическим вмешательствам, вкладывают в понятие улучшения качества жизни не только улучшение качества мочеиспускания, но и качества сексуальной жизни, высокий процент послеоперационной эректильной дисфункции требует пристального внимания врачей - урологов и исследователей к этой проблеме. В этом контексте является очень важной разработка интегративного (междисциплинарного) подхода к оценке эффективности и безопасности лечения ЭрД у пациентов с сердечно - сосудистыми заболеваниями, а также перенесшими трансуретральную резекцию предстательной железы по – поводу ее доброкачественной гиперплазии.
Силденафил является первым ингибитором ФДЭ-5, который вышел на фармацевтический рынок. Клиническая эффективность силденафила изучена более чем в 100 двойных-слепых, плацебо-контролируемых клинических исследованиях. Действие силденафила развивается примерно через 60 мин после приема. Продолжительность эффекта в течение 4 часов с уменьшением эректильного ответа спустя 2 часа от момента приема [“Сердечно-сосудистые заболевания и сексуальные расстройства у мужчин: диагностика и лечение коморбидного состояния” (методические рекомендации), Москва, 2011 г.]. Безопасность ингибиторов фосфодиэстеразы – 5 (ФДЭ-5) у пациентов с ЭрД и ИБС была подтверждена при использовании нагрузочных проб. Arruda-Olson A.M. и соавт. показали, что прием силденафила в дозах 50 и 100 мг не оказывал влияния на длительность выполнения упражнения, наличие и степень выраженности ишемии, а также на различные показатели гемодинамики по сравнению с плацебо [Arruda-Olson AM, Mahoney DW, Nehra A, et al. Cardiovascular effects of sildenafil during exercise in men with known or probable coronary artery disease: a randomized, crossover trial. JAMA 2002; 287:719–25.]. Однако у больных с ЭрД, возобновляющих сексуальную активность после длительного перерыва, половой акт протекает с большими сердечными и метаболическими затратами. С целью обсуждения этого и некоторых других вопросов в 1999 г. в Принстонском университете прошло заседание Международной согласительной рабочей группы по вопросам сексуальной активности и кардиального риска. Принстонские рекомендации сформулированы в виде алгоритма ведения пациентов с ЭрД и сопутствующей ИБС [DeBusk R, Drory Y, Goldstein I, et al. Management of sexual dysfunction in patients with cardiovascular disease: recommendations of the Princeton Consensus Panel. Am J Cardiol 2000; 86:62–68.].
ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
Цель – изучить эффективность и безопасность силденафила («Силденафил СЗ», таблетки 50 и 100 мг, ЗАО «Северная звезда», Россия) у пациентов с эректильной дисфункцией и ишемической болезнью сердца, а также перенесших транс уретральную резекцию предстательной железы по – поводу ее доброкачественной гиперплазии.
Характер планируемого исследования:
Тема носила прикладной характер и была направлена на оценку эффективности и безопасности силденофила при лечении эректильной дисфункции у пациентов с ишемической болезнью сердца, а также перенесших трансуретральную резекцию предстательной железы по – поводу ее доброкачественной гиперплазии.
Вид исследования: открытое проспективное исследование.
Этические требования: исследование проводилось после получения письменного добровольного согласия пациента.
Задачи исследования:
В соответствии с поставленной целью предусматривалось решение следующих задач:
1.Провести изучение эффективности и безопасности использования силденофила у больных с эректильной дисфункцией и ишемической болезнью сердца на клиническое состояние (переносимость физической нагрузки, частоту приступов стенокардии).
2.Провести изучение эффективности и безопасности использования силденофила у больных с эректильной дисфункцией, перенесших транс уретральную резекцию предстательной железы по – поводу ее доброкачественной гиперплазии.
Исследование проводилось на кафедре внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультета ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России (зав. кафедрой, д.м.н., профессор Стаценко М.Е.) и урологического отделения ФГБУЗ ВМКЦ ФМБА России (зав. отделением, к.м.н., доцент кафедры урологии, нефрологии и трансплантологии ФУВ ВолгГМУ Костромеев С.А.) за период с XII. 2015 до IV.2016 г.
ХОД ИССЛЕДОВАНИЯ:
1 ЭТАП
• Отбор для участия в исследовании 40 человек в соответствии с критериями включения и исключения
• Получение информированного согласия пациента
ИССЛЕДУЕМАЯ ПОПУЛЯЦИЯ
1 группа - 20 больных с установленным диагнозом эректильной дисфункции и ишемической болезни сердца, отобраны в соответствии с критериями включения и исключения. Всем пациентам, включенным в исследование, допускался прием препаратов из группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, бета – блокаторов, антагонистов кальция.
В случае соответствия пациента всем необходимым критериям исследователь разъяснял пациентам характер предстоящего исследования и связанных с ним мероприятий.
До включения в исследование пациенты должны были дать письменное информированное согласие, о чем должно быть указано врачом, проводящим исследование, в индивидуальной карте наблюдения больного.
2 группа - 20 больных с установленным диагнозом эректильной дисфункции после перенесенной трансуретральной резекции предстательной железы по – поводу ее доброкачественной гиперплазии, осуществляющих постоянный прием альфа – адреноблокатора (омник). В случае соответствия пациента всем необходимым критериям исследователь разъяснял пациентам характер предстоящего исследования и связанных с ним мероприятий.
До включения в исследование пациенты должны были дать письменное информированное согласие, о чем должно быть указано врачом, проводящим исследование, в индивидуальной карте наблюдения больного.
Критерии включения:
Сексуальные нарушения у мужчин в возрасте от 45 до 75 лет в сочетании с одним и более из ниже перечисленных заболеваний или состояний:
Критерии включения:
· Возраст от 45 до 75 лет
· Показатели по Международному индексу эректильной функции (МИЭФ) ниже 21
· Наличие контролируемой АГ 1-2 степени
· ИБС, стабильное течение (стенокардия напряжения ФК I-II)
· Трансуретральная резекция предстательной железы (ТУРПЖ) в анамнезе
· Наличие письменного информированного согласия пациента.
Критерии исключения:
· Пациенты с высоким риском сердечно - сосудистого риска по данным оценки Принстонского консенсус:
· Артериальная гипертензия (АГ) 3 степени, неконтролируемая АГ
· Хроническая сердечная недостаточность III-IV ФК
· Нестабильная стенокардия
· Перенесенные инфаркт миокарда и острое нарушение мозгового кровообращения последние 6 месяцев
· Необходимость приема нитратов
· отсутствие достаточной готовности к сотрудничеству;
· индивидуальная непереносимость Силденафила.
· Наличие гипогонадизма (андрогенного дефицита)
2 ЭТАП
Отобранная в результате 1 этапа когорта больных была включена во второй этап исследования.
Целью 2 этапа стала оценка данных объективного обследования и выраженности эректильной дисфункции у пациентов.
Группа 1 - 20 пациентов с сердечно – сосудистыми заболеваниями (ср. возраст 58,6±0,8 лет):
Ø АГ – 20 (100%)
Ø ИБС – 9 (45%)
Ø СД – 5 (25%)
Группа 2 – 20 пациентов, перенесших трансуретральную резекцию предстательной железы (ТУРПЖ) (ср. возраст 63,9 ±1,8 лет).
• Выраженность эректильной дисфункции оценивали с помощью опросника МИЭФ (приложение 1).
• Проводилась оценка гемодинамики у пациентов с ССЗ до и после сексуального контакта (артериальное давление, частота сердечных сокращений).
• Пациентам после ТУРПЖ проводилась оценка симптомов болезней предстательной железы по Международной шкале оценки простатических симптомов (IPSS) (приложение 2).
• Длительность исследования – время, необходимое для 4 полноценных половых контактов
Приложение 1.
Приложение 2
Количество баллов:
от 0 до 7 говорит о незначительных нарушениях,
от 8 до 19 - об умеренных нарушениях,
от 20 до 35 свидетельствует о тяжелых симптомах болезни.
3 ЭТАП
Если сопутствующая патология не являлась критерием исключения пациента из исследования, а используемые лекарственные препараты можно применять одновременно с Силденафилом СЗ, то лечение сопутствующей патологии проводилось по обычной схеме, а все дополнительные лекарственные препараты, принимаемые пациентом, фиксировались в Индивидуальной Регистрационной Карте (ИРК).
Информация о сопутствующих препаратах (торговое название, дозировка или изменение дозировки, показания, дата начала, дата прекращения) были зарегистрированы в соответствующем разделе ИРК.
4 ЭТАП
Контрольное исследование через 1 месяц.
Преждевременное завершение исследования
Преждевременное завершение участия в исследовании могли происходить по следующим причинам:
Не связанные с исследуемой терапией:
§ ошибочное включение;
§ серьезное отклонение от протокола исследования;
§ появление у пациента критериев исключения во время проведения исследования;
§ желание пациента выйти из исследования.
Связанные с исследуемой терапией:
§ серьезные нежелательные явления или значительные отклонения в лабораторных анализах, требующие отмены исследуемой терапии. Все случаи и причины преждевременного завершения участия в исследовании письменно регистрируются исследователем в индивидуальной карте наблюдения пациента.
ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ И ПЕРЕНОСИМОСТИ
1. Оценка нежелательных явлений
Фиксировались все нежелательные явления (НЯ), которые происходили с пациентом после приема первой дозы исследуемого препарата и до окончания лечения.
В данном исследовании под нежелательным явлением понималось «любое неблагоприятное медицинское явление, наблюдаемое у использующего медицинский продукт пациента, которое может и не иметь причинно-следственной связи с данным видом лечения».
Регистрация НЯ
При развитии любых нежелательных явлений врач-исследователь должен был заполнить страницы ИРК пациента, оценить целесообразность продолжения участия пациента в исследовании (исключить пациента или продолжить терапию). Нежелательные явления регистрировались в период после первого применения исследуемого препарата и до завершения исследования.
Степень тяжести НЯ
Степень 1 Легкое: нежелательное явление, легко переносимое пациентом, причиняющее минимальные неудобства и не препятствующее повседневной деятельности
Степень 2. Среднее: нежелательное явление, причиняющее дискомфорт, мешающее повседневной деятельности
Степень 3. Тяжелое: нежелательное явление, препятствующее нормальной повседневной деятельности
Определение взаимосвязи НЯ с исследуемым препаратом:
Связь НЯ с исследуемым препаратом оценивались на основании следующих принципов:
не связано: имеются четкие доказательства отсутствия связи НЯ с исследуемым препаратом, при этом оно неоспоримо вызвано другими причинами (заболевания, другие лекарства и др.);
сомнительная связь: два из следующих признака: отсутствует разумная временная последовательность с момента приема исследуемого препарата, явление с большой долей вероятности могло быть связано с клиническим состоянием больного или другими причинами, явление не укладывается в известную модель ответа на исследуемый препарат, не появляется вновь при повторном назначении препарата;
возможная связь: два из следующих признаков: имеется разумная временная последовательность с момента приема препарата, явление с большой долей вероятности не могло быть вызвано клиническим состоянием больного и не укладывается в известную модель ответа на препарат;
вероятная связь: три из следующих признаков: разумная временная последовательность, исчезновение или уменьшение после отмены препарата, отсутствие определенной связи с сопутствующими заболеваниями или лечением, соответствие известной модели ответа на препарат.
Отражение действий врача в связи с возникновением НЯ:
исследуемый препарат был отменен (указать дату);
была уменьшена доза исследуемого препарата (указать дату и как была уменьшена доза);
никаких изменений дозы исследуемого препарата не проводилось;
были назначены какие-либо дополнительные препараты (какие, в какой дозе, как долго);
никаких действий не предпринималось.
2. Оценка серьезных нежелательных явлений
Серьезные НЯ
Серьезным НЯ (СНЯ) считалось такое нежелательное явление, которое имеет общепринятые признаки серьезного нежелательного явления: приводит к смерти, представляет угрозу для жизни, приводит к госпитализации или к необходимости ее продления, приводит к стойкой / выраженной нетрудоспособности, инвалидности.
Дневник – самоконтроля пациента
1. Регистрация пульса и АД до и через 15 минут после полового акта
2. Оценка общего самочувствия
3. «Плакат – листовка» по алгоритму оказание само- и взаимопомощи при возникновении сердечно – сосудистых симптомов (приступ стенокардии, гипертонический криз, аритмия).
4. Органические нитраты, такие как нитроглицерин, являются донорами оксида азота и повышают продукцию цГМФ. Ингибиторы ФДЭ-5 предотвращают распад цГМФ. При одновременном приеме этих препаратов вместе возможно повышение уровня цГМФ, достаточное для развития существенной гипотензии у некоторых пациентов [Webb DJ, Freestone S, Allen Ml, Muirhead GJ. Sil-denafil citrate and blood pressure-lowering drugs: results of drug interaction studies with an organic nitrate and a calcium antagonist. Am 1 Cardiol 1999:83:21-28.]. Поэтому использование нитратов является основным противопоказанием для приема ингибиторов ФДЭ-5. Если пациент принял силденафил и у него развился эпизод загрудинных болей, то по рекомендациям Американского Кардиологического Колледжа (American College of Cardiology) и Американской Ассоциации Сердца (American Heart Association) нельзя использовать нитраты в течение 24 ч с момента приема силденафила. Это необходимо для полного выведения препарата из организма за период, равный 6 периодам полувыведения [Cheitlin MD, Mutter AM, Brindis RG et a/. ACC/AHA Expert Consensus Document. Use of sildenafil (Viagra) in patients with cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol 1999:33:273-82.].
АНАЛИЗ ДАННЫХ И СТАТИСТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА
Регистрация данных осуществлялась исследователями регулярно во время очередного визита путем заполнения ИРК. Также был возможен телефонный контакт пациента с исследователем.
Анализ данных проводился главным исследователем после окончания исследования и заполнения ИРК по всем пациентам.
Статистическая обработка результатов проводилась с использованием функций Microsoft Excel 2010 и пакета статистических программ Statistica 6.0 с применением методы параметрической и непараметрической статистики.
Полученные результаты:
Исходно у всех 40 пациентов, включенных в исследование, отсутствовали признаки андрогенного дефицита (уровень общего тестостерона составил 15,82±0,34 Нмоль/л).
Следует отметить, что прием силденафила СЗ был эффективным и сопровождался достоверным увеличением среднего балла по данным оценки шкалы МИЭФ как в 1-й (рис.1), так и во второй группе (рис.2).
Рис.1. Динамика среднего балла по опроснику МИЭФ у пациентов с сердечно – сосудистыми заболеваниями. Примечание: *- достоверность различий р<0,05.
В группе пациентов с сердечно – сосудистыми заболеваниями индекс МИЭФ до начала приема силденафила СЗ составил 11±0,49 балла (что свидетельствует об умеренной ЭрД). Отмечено статистически значимое увеличение индекса МИЭФ после приема препарата - 21,67±0,56 (отсутствие ЭрД).
Аналогичная динамика симптомов прослежена и во – второй группе пациентов. Индекс МИЭФ составил 14,28±2,02 балла до начала приема препарата, статистически значимо увеличившись до 22,46±2,37 балла в конце исследования (рис.2).
Рис. 2 Динамика среднего балла по опроснику МИЭФ у пациентов после ТУРПЖ. Примечание: * - достоверность различий при р<0,05.
Половой акт в большинстве случаев сопровождается физической нагрузкой. Это заставляет часть людей, в первую очередь мужчин, страдающих сердечно - сосудистыми заболеваниями, и их партнерш, беспокоиться о возможности развития различных осложнений вследствие сексуальной активности, что может привести к ограничению или полному отказу от нее.
Учитывая, что ФДЭ-5 локализуется не только в кавернозных телах, но и в гладкомышечных клетках стенок коронарных и других крупных артерий, ингибирование этого фермента теоретически может привести к изменениям параметров центральной гемодинамики и сердечной деятельности [Stein RA. Endothelial dysfunction, erectile dysfunction, and coronary heart disease: the pathophysiologic and clinical linkage. Rev Urol 2003:5(suppl 7):21-27]. Кроме этого, возможно частичное воздействие ингибиторов на другие типы ФДЭ, что также способно приводить к изменениям тонуса различных сосудов или нарушениям функции миокарда [Wallis RM, Corbin JD, Francis SH, Ellis P. Tissue distribution of phosphodiesterase families and the effects of sildenafil on tissue cyclic nucleoti-des, platelet function, and the contractile responses of trabeculae carneae and aortic rings in vitro. Am J Cardiol 1999:83:3-12с].
По данным проведенного исследование применение силденафила- СЗ не сопровождалось статистически значимыми изменениями как систолического, так и диастолического артериального давления, а также частоты сердечных сокращений после полноценного полового акта в группе пациентов с сердечно – сосудистыми заболеваниями (рис. 3, 4, 5).
Рис. 3. Динамика уровня систолического артериального давления у пациентов с сердечно – сосудистой патологией до и после полноценного полового акта.
Рис. 4. Динамика уровня диастолического артериального давления у пациентов с сердечно – сосудистой патологией до и после полноценного полового акта.
Рис. 5. Динамика частоты сердечных сокращений у пациентов с сердечно – сосудистой патологией до и после полноценного полового акта.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что среди мужчин с эректильной дисфункцией с сопутствующими сердечно - сосудистыми заболеваниями и получавших антигипертензивную терапию (независимо от дозировки или класса препарата) профиль нежелательных явлений в целом был такой же, как и у мужчин без сердечно-сосудистых заболеваний, получавших силденафил - СЗ.
По данным оценки шкалы IPSS у пациентов после ТУРПЖ средний балл до начала исследования составил 25,86±0,91 балла, после приема силденафила- СЗ – статистически значимо снизился до 8,38±0,76 балла (рис.6), что свидетельствует об улучшении течения основного заболевания.
Рис.6. Динамика симптомов заболеваний предстательной железы по данным оценки опросника IРSS. Примечание: * - достоверность различий до и после приема силденафила при р<0,05
Выводы:
1. Силденафил-СЗ в дозе 50 мг или 100 мг за 1 час до предполагаемой сексуальной активности является эффективным средством как у пациентов с сердечно – сосудистыми заболеваниями, так и перенесших трансуретральную резекцию предстательной железы по поводу ее доброкачественной гиперплазии в лечении эректильной дисфункции.
2. Прием 50 -100 мг силденафила-СЗ за 1 час до предполагаемой сексуальной активности пациентами сердечно – сосудистыми заболеваниями является безопасным и не сопровождается статистически значимыми изменениями показателей систолического и диастолического артериального давления, частоты сердечных сокращений.
3. Прием 50 -100 мг силденафила-СЗ оказывает статистически достоверное благоприятное влияние на течение симптомов урологического заболевания по данным оценки шкалы IPSS.
Руководитель исследования, д.м.н., профессор,
зав. кафедрой внутренних болезней педиатрического
и стоматологического факультетов М.Е. Стаценко
Исполнители:
д.м.н., профессор кафедры внутренних болезней педиатрического
и стоматологического факультетов С.В. Туркина
к.м.н., ассистент кафедры внутренних болезней педиатрического
и стоматологического факультетов И. А. Тыщенко
к.м.н., доцент кафедры урологии, нефрологии и
трансплантологии ФУВ, зав. отделением урологии
ФГБУЗ ВМКЦ ФМБА России С.А. Костромеев
