Самарцев И.Н.1, Живолупов С.А.1, Бутакова Ю.С.2, Денисова Ю.В.3
Открытое наблюдательное исследование динамики изменения когнитивных функции у пациентов, перенесших ишемический инсульт на фоне неклапанной фибрилляции предсердий с последующим стартом терапии ривароксабаном (РИКОШЕТ).
Самарцев И.Н.- https://orcid.org/0000-0002-7659-9756;
Живолупов С.А. - https://orcid.org/0000-0003-0363-102X;
Бутакова Ю.С. - https://orcid.org/0000-0002-0121-5180
Денисова Ю.В. - https://orcid.org/0009-0002-1673-4044;
Резюме. Постинсультные когнитивные нарушения, возникающие у пациентов, перенесших ишемический инсульт (ИИ) на фоне неклапанной фибрилляции предсердий (ФП), является значимой проблемой в современной ангионеврологии.
Целью настоящего наблюдательного исследования был анализ динамики изменения когнитивных функций у пациентов, перенесших ИИ на фоне неклапанной ФП с последующим стартом терапии ривароксабаном.
Материалы и методы. В исследование приняло участие 60 пациентов, перенесших кардиоэмболический ИИ (по SSS-TOAST) на фоне неклапанной ФП: преимущественно мужчины (М:Ж=2,5:1), в возрасте 57,6 [52,9; 63,3] лет с левосторонним супратенториальным инсультом (27/45%), NIHSS 4,0 [2,0; 8,0]. Всем пациентам был назначен ривароксабан 15 мг/сут. Длительность периода наблюдения и лечения составила 6 месяцев (3 визита с интервалом в 3 месяца).
Результаты. На визите 1 у больных отмечалось снижение когнитивных функций (МоСА: 25,2±1,2, IFT: 3,5±0,4), ограничение повседневного активности (LIMOS: 22,6 [17,4;26,8]), субклинически выраженная тревога и депрессия - HADS-A: 8,31 [6,9; 10,0], HADS-D: 8,2 [7,7; 8,8], умеренная cонливость в дневное время (ESS: 8,7±3,2) и умеренная астения (ШАС: 80,1±12,9). Через 3 и 6 месяцев (визит 2 и 3), наблюдалось значимое улучшения когнитивных функций (МоСА: визит 2 - 26,1±1,2, визит 3 - 26,2±1,0, р<0,05; IFT: визит 2 - 3,3±0,6, визит 3 – 3,5±0,5, р<0,05), увеличение повседневного функционирования (LIMOS: визит 2 - 25,5 [19,1; 28,7], визит 3 - 26,8 [22,2; 30,1], р<0,05), а также купирование аффективных расстройств (HADS-А: визит 2 - 6,51 [4,9; 8,1], визит 3 - 5,01 [3,5; 6,7], р<0,05, HADS-D: визит 2 - 6,6 [5,0; 7,1], визит 3 - 4,9 [3,7; 5,6], р<0,05). Значимое уменьшение выраженности астении (ШАС: визит 3 - 66,5±17,3, р<0,05) и уровня дневной сонливости (ESS: визит 3 - 7,2±3,8, р<0,05) было зарегистрировано по прошествии 6 месяцев наблюдения. Нежелательные явления в течение приема ривароксабана отмечены не были.
Заключение. У пациентов, перенесших ИИ на фоне неклапанной ФП с последующим стартом терапии ривароксабаном, инициальное снижение когнитивных функций, а также аффективные нарушения, астения и диссомния в первый месяц после острого цереброваскулярного события, затем сменяется их улучшением через 3 и 6 месяцев, в том числе, вероятно, и за счет профилактики микроэмболизации сосудов головного мозга на фоне прима перорального антикоагулянта.
Ключевые слова: ишемический инсульт, неклапанная фибрилляция предсердий, ривароксабан, когнитивные нарушения.
Фибрилляция предсердий (ФП) является одной из наиболее часто встречающихся наджелудочковых тахиаритмий, имеющих большую медико-социальную значимость. В последнее время распространенность ФП в общей популяции значительно возросла и составляет не менее 2% [1], хотя реальная цифра может быть значительно выше из-за субклинически протекающих форм данной патологии. Основными осложнениями ФП являются тромбоэмболические события, в первую очередь ишемические инсульты (ИИ), риск которых на фоне ФП увеличивается в 5 раз, возникновение и прогрессирование хронической сердечной недостаточности, а также развитие когнитивных нарушений.
Следует отметить, что взаимосвязь между ФП и нарушением высших когнитивных функций (КФ) доказана в ряде крупных популяционных исследований, например, Фрамингемского и Роттердамского. По данным результата их анализа ФП увеличивает риск развития деменции в 2,3 раза [2, 3]. В последующих рандомизированных клинических исследованиях было установлено, что у больных с ФП значительно чаще по сравнению с пациентами без аритмий диагностируются умеренные когнитивные нарушения (КН) и в целом снижение общего балла при выполнении нейропсихологических тестов, даже при отсутствии в анамнезе ИИ [4, 5, 6]. При этом наиболее значимо нарушаются такие КФ как память, внимание и способность к обучению, в меньшей степени – зрительно-пространственное восприятие [8]. Полагают, что основным патофизиологическим механизмом возникновение когнитивных расстройств при ФП является микроэмболизация c развитием одиночных или множественных «немых» инфарктов в стратегических зонах головного мозга (таламус, гиппокамп и пр.), а также снижение перфузии мозговой ткани из-за низкого сердечного выброса. Кроме того, ФП приводит к гиперкоагуляции, которая может повлечь за собой субклиническую церебральную эмболию [9].
Установлено, что, если у пациентов с ФП развивается клинически манифестный ИИ, то риск развития КН значительно увеличивается. Так, в исследовании М. Elsayed et al (2025) было показано, что у больных с ФП после перенесенного легкого ИИ (при оценке по NIHSS) [10] отношения шансов развития КН по сравнению с пациентами без ФП составляет 1,45 (95% ДИ: 1.10-1.93), после ИИ средней тяжести – 1,68 (95% ДИ: 1,25-2,24), а после тяжелого – 2,03 (95% ДИ: 1,54-2,66). Также по результатам проведения многофакторного анализа авторы показали, что раннее начало антикоагулянтной терапии играет важную протективную роль, предотвращая снижения КФ у пациентов с ФП.
Целью настоящего проспектового наблюдательного исследования был анализ динамики изменения когнитивных функций у пациентов, перенесших ИИ на фоне неклапанной фибрилляции предсердий с последующим стартом терапии ривароксабаном.
Критерии включения пациентов в исследование:
1. Впервые возникший ИИ на фоне неклапанной ФП (I63.4)
2. Значение CHA2DS2-VASc ≤ 0-2 балла.
3. Значение NIHSS ≤ 4 баллов.
Критерии исключения:
1. Противопоказания к приему ривароксабана.
2. Невозможность вербального контакта с пациентом, проведения балльной оценки эффективности лечения (вследствие деменции, психических заболеваний, афазии и др.);
Материалы и методы. В исследование приняло участие 60 пациентов, перенесших кардиоэмболический ИИ (по SSS-TOAST) на фоне неклапанной ФП, верифицированный по данным нейровизуализационного исследования. Все больные, помимо препаратов для лечения сопутствующих заболеваний (таблица 1), получали препарат Ривароксабан-СЗ 15 мг/сут (НАО «Северная Звезда» (Россия)). Длительность периода наблюдения и лечения составила 6 месяцев и включала 3 визита: визит 1 – скрининг, визит 2 – 3 месяца от момента включения в исследование и визит 3 – 6 месяцев от момента включения в исследование.
Анализировали результаты следующих тестов и опросников:
1. Монреальская шкала оценки когнитивных функций (Montreal Cognitive Assessment, МоСА [10]).
2. Тест скрещивание пальцев (Interlocking finger test, IFT [11]) (рис. 1).
3. Опросник нарушения повседневной активности Люцерна (Lucerne ICF‐based Multidisciplinary Observation Scale, LIMOS [12])
4. Госпитальная шкала тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS [13]). Отдельно анализировали суммарный балл HADS-A – оценки уровня тревоги и HADS-D – оценки выраженности депрессии.
5. Шкала дневной сонливости Epworth (Epworth Sleepness Scale, ESS [14]).
6. Шкала астенического состояния (ШАС [15]).
9. Наличие нежелательных явлений.
Для статистического анализа полученные в ходе исследования данные вносились в базу, сформированную на основе программного обеспечения EXCEL, и в дальнейшем обрабатывались общепринятыми методами из пакета программ «Statisticа 10.0» (StatSoft, Inc., США). Значимость различий между количественными величинами оценивали по критериям t Стьюдента (для нормально распределенных величин) или Манна-Уитни (в случае непараметрических данных). Пороговый уровень значимости был принят равным 0,05 [16].
Результаты. Общая характеристика пациентов представлена в таблице 1. Большинство пациентов, включенных в исследование были мужчины (М:Ж=2,5:1), в возрасте 57,6 [52,9; 63,3] лет с левосторонним супратенториальным инсультом (27/45%). Средний период времени от диагностирования ИИ до момента включения в исследование составил 33,2 [25,4; 38,5] суток. Значение шкалы CHA2DS2-VASc в большинстве случаев составляло 2 (34/56,7%).
Но момент начала исследования у наблюдаемой категории больных отмечалось снижение когнитивных функций (МоСА: 25,2±1,2 баллов, IFT: 3,5±0,4 баллов), определённое ограничение повседневного активности (LIMOS: 22,6 [17,4;26,8] баллов), аффективные нарушения (субклинически выраженная тревога и депрессия - HADS-A: 8,31 [6,9; 10,0], HADS-D: 8,2 [7,7; 8,8] баллов), умеренная cонливость в дневное время (ESS: 8,7±3,2 баллов) и умеренная астения (ШАС: 80,1±12,9 баллов).
Через 3 и 6 месяцев наблюдения, согласно анализу проведенных исследований, у пациентов наблюдалась положительная динамика в виде улучшения когнитивных функций по опроснику МоСА (рис. 2) и теста IFT (рис. 3), увеличение среднего балла по опроснику повседневного функционирования LIMOS, а также купирование аффективных расстройств (HADS). Значимое уменьшение выраженности астении (ШАС) и уровня дневной сонливости (ESS) было зарегистрировано только по прошествии 6 месяцев наблюдения.
Применение препарата Ривароксабан-СЗ не сопровождалось развитием каких-либо нежелательных явлений, которые бы стали причиной отказа от дальнейшего лечения, что свидетельствует о благоприятном профиле безопасности препарата. Также следует особо отметить, что за весь период наблюдения среди пациентов, включенных в исследование, не было диагностировано ни одного случая острого нарушения мозгового кровообращения или кровотечения, потребовавшего обращения за медицинской помощью.
Обсуждение.
После эпизода перенесенного инсульта многие пациенты испытывают в разной степени выраженности снижение когнитивных функций, оказывающее значимое влияние на их повседневную активность. В настоящей работе было предпринята попытка в рамках наблюдательного исследования оценить степень выраженности когнитивных нарушений у пациентов, перенесших ишемический инсульт на фоне неклапанной ФП, а также проанализировать влияние терапии ривароксабаном на динамику изменений КФ в раннем восстановительном периоде. Следует отметить, что постинсультное восстановление различных функциональных доменов, таких как движение, чувствительность, речь, память, эмоциональная сфера и пр. зачастую происходит разновременно и подчас реставрация одного домена зависит от другого [17]. Поэтому помимо оценки КФ в нашем исследовании проводился анализ выраженности аффективных нарушений, астении и качества сна.
Было показано, что в первый месяц после ИИ у пациентов отмечалось снижение КФ по результатам анализа опросника МоСА и теста IFT. Поскольку у нас отсутствовали данные о когнитивном статусе больных до момента развитие ИИ, сложно утверждать наверняка, что только инсульт стал причиной его снижения, однако последующее значимое улучшение результатов нейропсихологических тестов (через 3 и 6 месяцев) свидетельствует о вероятном влиянии цереброваскулярной катастрофы на КФ. Действительно, по данным ElHusseiniN. (2023) [18] постинсультные когнитивные нарушения различной степени выраженности возникают в течение года у около 60% пациентов, выживших после перенесённого ИИ, при чем в первые месяцы частота их встречаемости максимальна. Около 20% этих больных в последующем полностью восстанавливаются, при этом опять же наиболее значимый процент пациентов со значительным улучшением когнитивного статуса отмечается непосредственно после ИИ [19]. Тем не менее у большинства пациентов будет сохраняться та или иная степень когнитивных расстройств и более высокий риск развития деменции по сравнению с периодом до ИИ [20]. Причиной регресса когнитивных нарушений, вероятно, служит разрешения диашиза, возникающего после острой цереброваскулярной катастрофы, а также активация нейропластических изменения в головном мозге [21]. Улучшение реологических свойств крови также может служить одним из факторов, амплифицирующих эффективность работы нейрональных сетей. В работе NingW. было показано, что применение пероральных антикоагулянтов оказывает проективный эффект и замедляет снижение КФ у пациентов с ФП, вероятно, за счёт снижения риска микроэмболизации церебральных сосудов [22]. Однако в исследованиях BRAIN-AF [23] и COMPASS [24] влияние данной терапии на КФ у пациентов с неклапанной ФП без клинически верифицированного ИИ получено не было. Улучшает ли терапия пероральными антикоагулянтами КФ у пациентов с только что перенесенным клинически манифестным ИИ на фоне неклапанной ФП к настоящему времени достоверно не известно.
Несмотря на низкое значение шкалы NIHSS на момент начала исследования, у многих пациентов отмечалась астения, снижение уровня повседневной активности, качества сна, а также верифицировалась субклинически выраженная тревога и депрессия, что в целом характерно для данной категории больных [25, 26]. Улучшение этих параметров в последующие месяцы наблюдения свидетельствуют c одной стороны о восстановление нейрональных механизмов, обеспечивающих различные аспекты повседневной активности, подержание настроения и циркадного ритма (за счет нейропластичности, церебрального резилиенса), а в во-вторых, об отсутствии среди пациентов, включенных в данное исследование, обширных инфарктов головного мозга, вызывающих массивную асинапсию и стойкую инвалидизацию.
Следует отметить благоприятный профиль безопасности ривароксабана-СЗ в нашем исследовании, что подтверждается и в других работах, например, в недавнем системной обзоре и мета-анализе Virk G. et al., посвященной данной теме (2024) [27].
Заключение. Проблеме нарушений высших мозговых функций у пациентов после перенесенного ИИ на фоне неклапанной ФП уделяется значительное внимание в последнее время. После появления новых классов пероральных антикоагулянтов и завершения эры доминирования варфарина необходимо понять, насколько изменение тактики ведения пациентов данной категории способно оказать влияние на риск развития и характер течения КН в постинсультном периоде. В настоящем исследовании наблюдаемое улучшение когнитивного, функционального и эмоционального статуса больных через 3 и 6 месяцев после перенесенного ИИ, безусловно, можно связать, помимо приема препарата Ривароксабан-СЗ (НАО «Северная звезда») и с другими не менее важными факторами: активацией нейропластичности, модификацией образа жизни пациентов, более полным контроль над основными факторами риска развития цереброваскулярной патологии, метаболической терапией и пр. Кроме того с выходом на рынок препарата Ривароксабан-СЗ (НАО «Северная звезда») терапия становится экономически доступной для населения, что является немаловажным фактором для комплаентности терапии. В то же самое время профилактика микроэмболизации церебрального кровотока должна несомненно вносить определённый положительный вклад в улучшение эффективной работы головного мозга. Требуются дальнейшие исследования в этом направлении для уточнения особенностей ведения пациентов после перенесенного ИИ на фоне неклапанной ФП.
Список литературы.
1. Linz D., Gawalko M., Betz K., Hendriks J., Lip G., Vinter N., Guo Y., Johnsen S. Atrial fibrillation: epidemiology, screening and digital health. Lancet Reg Health Eur. 2024 Feb 1;37:100786. doi: 10.1016/j.lanepe.2023.100786.
2. Elias M., Sullivan L., Elias P., Vasan R., D’Agostino R., Seshadri S., Au R., Wolf PA. Benjamin E.. Atrial Fibrillation Is Associated With Lower Cognitive Performance in the Framingham Offspring Men. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases. 2006;15:214–222. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2006.05.009.
3. Ott A., Breteler M., de Bruyne M., van Harskamp F., Grobbee D., Hofman A. Atrial fibrillation and dementia in a population-based study. The Rotterdam Study. Stroke. 1997 Feb;28(2):316-21. doi: 10.1161/01.str.28.2.316.
4. Marzona I., O’Donnell M., Teo K., Gao P., Anderson C., Bosch J., Yusuf S. Increased risk of cognitive and functional decline in patients with atrial fibrillation: results of the ONTARGET and TRANSCEND studies. Canadian Medical Association Journal. 2012;184:E329–E336. doi: 10.1503/cmaj.111173.
5. Knecht S., Oelschläger C., Duning T., Lohmann H., Albers J., Stehling C., Heindel W., Breithardt G., Berger K., Ringelstein E., Kirchhof P., Wersching H. Atrial fibrillation in stroke-free patients is associated with memory impairment and hippocampal atrophy. European Heart Journal. 2008;29:2125–2132. doi: 10.1093/eurheartj/ehn341.
6. Chen L., Norby F., Gottesman R., Mosley T., Soliman Z., Agarwal S., Loehr L., Folsom A., Coresh J., Alonso A. Association of Atrial Fibrillation with Cognitive Decline and Dementia Over 20 Years: The ARIC-NCS (Atherosclerosis Risk inCommunities Neurocognitive Study). J. Am. Heart Assoc. 2018, 7, e007301.
7. Крюков Н.Н., Портнова Е.В. Роль артериальной гипертонии и суправентрикулярных аритмий в нарушении когнитивной функции: современное состояние проблемы. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2013; 5: 519–24.
8. Passey S., Patel J., Patail H., Aronow W. Association of Atrial Fibrillation and Cognitive Dysfunction: A Comprehensive Narrative Review of Current Understanding and Recent Updates. J Clin Med. 2024 Sep 20;13(18):5581. doi: 10.3390/jcm13185581.
9. Elsayed M., Dina R., Mariam H., Mohaned A. Association of Atrial Fibrillation with Cognitive Decline After Minor, Moderate, and Major Ischemic Stroke: A Post Hoc Analysis (P10-14.012). Neurology 104 (Suppl 7_1). 2025. https://doi.org/10.1212/wnl.0000000000212063.
10. Ziad S. Nasreddine, Natalie A. Phillips, Valérie Bédirian, Simon Charbonneau, Victor Whitehead. The Montreal Cognitive Assessment, MoCA: A Brief Screening Tool For Mild Cognitive Impairment (англ.) // Journal of the American Geriatrics Society. — 2005. — Vol. 53, iss. 4. — P. 695–699. — ISSN 1532-5415. — doi:10.1111/j.1532-5415.2005.53221.
11. Moo L., Slotnick S. Tesoro M., Zee D., Hart J. Interlocking finger test: a bedside screen for parietal lobe dysfunction Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 2003;74:530-532.
12. Ottiger B., Vanbellingen T., Gabriel C., Huberle E., Koenig‐Bruhin M., Pflugshaupt T., Bohlhalter S., Nyffeler T. Validation of the new Lucerne ICF‐based Multidisciplinary Observation Scale (LIMOS) for stroke patients. PLoS One. 2015;10:e0130925.
13. Zigmond A., Snaith P. The Hospital Anxiety and Depression Scale. Acta Psychiatr Scand 1983, 67: 361–370.
14. Johns M. A new method for measuring daytime sleepiness: the Epworth sleepiness scale. Sleep. 1991;4:540-5. PubMed ID: 1798888.
15. Настольная книга практического психолога. Учебное пособие / Е.И. Рогов — Москва: ВЛАДОС, 1999.
16. Реброва О. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTIСA // М.: МедиаСфера, 2002. – 312 с.
17. Nijboer T., Kollen B., Kwakkel G. The impact of recovery of visuo‐spatial neglect on motor recovery of the upper paretic limb after stroke. PLoS One. 2014;9:e100584.
18. El Husseini N., Katzan I., Rost N., Blake M., Byun E. Pendlebury S., Aparicio H., Marquine M., Gottesman R., Smith E. American Heart Association Stroke Council; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; Council on Cardiovascular Radiology and Intervention; Council on Hypertension; and Council on Lifestyle and Cardiometabolic Health. Cognitive Impairment After Ischemic and Hemorrhagic Stroke: A Scientific Statement From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2023 Jun;54(6):e272-e291. doi: 10.1161/STR.0000000000000430.
19. Rasquin S., Lodder J., Verhey F. Predictors of reversible mild cognitive impairment after stroke: a 2-year follow-up study. J Neurol Sci. 2005;229–230:21–25. doi: 10.1016/j.jns.2004.11.015.
20. Pendlebury S., Wadling S., Silver L., Mehta Z., Rothwell P. Transient cognitive impairment in TIA and minor stroke. Stroke. 2011;42:3116–3121. doi: 10.1161/STROKEAHA.111.621490.
21. Живолупов С.А., Самарцев И.Н. Нейропластичность: патофизиологические аспекты и возможности терапевтической модуляции. Журнал неврологи и ипсихиатрии им. С.С. Корсакова. 2009; 4: 78-85.
22. Ning W., Wang S., Tang H., Wu S., Huang X., Liu B., Mao Y. Effect of different oral anticoagulants on cognitive function in patients with atrial fibrillation: A Bayesian network meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2024 Apr 26;103(17):e37750. doi: 10.1097/MD.0000000000037750.
23. Rivard L., Khairy P., Talajic M., Tardif J., Nattel S., Bherer L., Black S., Healey J., Lanthier S., Andrade J., Massoud F., Nault I., Guertin M., Dorian P., Kouz S., Essebag V., Ellenbogen K., Wyse G., Racine N., Macle L., Mondesert B., Dyrda K., Tadros R., Guerra P., Thibault B., Cadrin-Tourigny J., Dubuc M., Roux J., Mayrand H., Greiss I., Roy D. Blinded Randomized Trial of Anticoagulation to Prevent Ischemic Stroke and Neurocognitive Impairment in Atrial Fibrillation (BRAIN-AF): Methods and Design. Can J Cardiol. 2019 Aug;35(8):1069-1077. doi: 10.1016/j.cjca.2019.04.022.
24. Sharma M., Hart R., Smith E., Bosch J., Eikelboom J., Connolly S., Dyal L., Reeh K., Casanova A., Diaz R., Lopez-Jaramillo P., Ertl G., Störk S., Dagenais G., Lonn E., Ryden L., Tonkin A., Varigos J., Bhatt D., Branch K., Probstfield J., Kim J., O'Donnell M., Vinereanu D., A A Fox K., Liang Y., Liu L., Zhu J., Pogosova N., Maggioni A., Avezum A., Piegas L., Keltai K., Keltai M., Berkowitz S., Yusuf S. Rivaroxaban for Prevention of Covert Brain Infarcts and Cognitive Decline: The COMPASS MRI Substudy. Stroke. 2020 Oct;51(10):2901-2909. doi: 10.1161/STROKEAHA.120.029762.
25. De Wit L., Putman K., Baert I., Lincoln N., Angst F., Beyens H., Bogaerts K., Brinkmann N., Connell L., Dejaeger E., De Weerdt W., Jenni W., Kaske C., Komarek A., Lesaffre E., Leys M., Louckx F., Schuback B., Schupp W., Smith B., Feys H. Anxiety and depression in the first six months after stroke. A longitudinal multicentre study. Disabil Rehabil. 2008;30(24):1858-66. doi: 10.1080/09638280701708736.
26. Dong L., Brown D., Chervin R., Case E., Morgenstern L., Lisabeth L.. Pre-stroke sleep duration and post-stroke depression. Sleep Med. 2021 Jan;77:325-329. doi: 10.1016/j.sleep.2020.04.025.
27. Virk G., Javed S., Chaudhry R., Moazam M., Mahmood A., Mahmood F., Zaheer M., Khan S., Rajasekaran V. Assessing the Safety and Efficacy of Rivaroxaban for Stroke Prevention in Patients With Atrial Fibrillation: A Systemic Review and Meta-Analysis. Cureus. 2024 Feb 15;16(2):e54252. doi: 10.7759/cureus.54252.
