Отчет о проведенном открытом рандомизированном сравнительном исследовании по изучению эффективности и безопасности применения препарата Ребамипид-СЗ

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ

«Волгоградский государственный медицинский университет»

Министерства здравоохранения Российской Федерации

кафедра внутренних болезней

Отчет о проведенном открытом рандомизированном сравнительном исследовании

по изучению эффективности и безопасности

применения препарата Ребамипид-СЗ в ходе 8-недельной терапии пациентов с функциональной диспепсией и/или синдромом раздраженного кишечника.

ВОЛГОГРАД - 2022

Сотрудниками кафедры внутренних болезней ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России под руководством зав. каф., проф., М. Е. Стаценко с 01 мая 2021 г. – 01 февраля 2022 г. проведено открытое рандомизированное сравнительное клиническое исследование по «Оценка эффективности и безопасности Ребамипида-СЗ в лечении пациентов с функциональной диспепсией и/или синдромом раздраженного кишечника»

Функциональные желудочно-кишечные расстройства (ФЖКР) или функциональные заболевания органов пищеварения относятся к наиболее распространенным заболеваниям человека. Суммарно признаки ФЖКР имеются почти у четверти населения земли и являются (после респираторных инфекций) второй причиной временной нетрудоспособности. Прогноз при всех ФЖКР, как правило, благоприятный; на продолжительность жизни не влияет, но может значительно ухудшать ее качество.

Синдром функциональной диспепсии (ФД) определяется как симптомокомплекс, относящийся к гастродуоденальной области, при отсутствии каких-либо органических, системных или метаболических заболеваний, которые могли бы объяснить эти проявления (Римские критерии IIΙ, 2006). Больные, имеющие один или более из следующих симптомов (чувство полноты после еды, быстрая насыщаемость, эпигастральная боль или жжение) определяются как больные диспепсией [Ивашкин В.Т., Маев И.В., Шептулин А.А., Лапина Т.Л., Трухманов А.С., Картавенко И.М., Киприанис В.А., Охлобыстина О.З. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению функциональной диспепсии. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2017; 27(1):50-61. DOI: 10.22416/1382-4376-2017-27-1-50-61]. Характеристика симптомов функциональной диспепсии представлена в таблице 1.

Таблица 1.

Медикаментозная терапия строится с учетом имеющегося у больного клинического варианта ФД. Снижение кислотопродукции является надежной первой линией лечения при условии отсутствия инфекции Н. pylori. Если первая доза оказывается недостаточной, возможно ее ступенчатое повышение. На прием ИПП хороший эффект наблюдается у пациентов с синдромом эпигастральной боли, но не с симптомами, зависящими от приема пищи. Мета-анализ контролируемых рандомизированных исследований с ИПП при ФД выявил преимущество этой группы препаратов над плацебо при лечении. При этом показатель NNT для ИПП составил 7 (уровень доказательности 1А) [Moayyedi P., Delaney B. C., Vakil N. The efficacy of proton pump inhibitors in non-ulcer dyspepsia: a systematic review and economic analysis. Gastroenterology 2004; 127:1329-37].

Установлена эффективность антагонистов Н2-рецепторов в сравнении с плацебо. При этом показатель NNT [number needed to treat (число больных, которых нужно пролечить, чтобы у одного пациента исчезли симптомы заболевания)] был равен 8 для блокаторов Н2-рецепторов гистамина [Mönkemüller K., Malfertheiner P. Drug treatment of functional dyspepsia. World J Gastroenterol 2006:12; 2694-700]. Н2-блокаторы гистаминовых рецепторов и ИПП применяются в стандартных дозах: фамотидин в дозе 20 мг 2 раза в сутки, омепразол 20 мг 2 раза в сутки. Также эффективны другие блокаторы протонной помпы (лансопразол в дозе 30 мг в сутки, рабепразол в дозе 20 мг 1 раза в сутки, эзомепразол в дозе 20 мг в сутки). Больные с ФД нередко прибегают к приему антацидов, однако результаты контролируемых исследований не подтвердили их более высокую эффективность по сравнению с плацебо (уровень доказательности 3С)

Важная роль нарушений двигательной функции желудка и ДПК в патогенезе ФД послужила основанием для применения в лечении таких больных прокинетиков — препаратов, стимулирующих моторику ЖКТ. Показатель NNT при лечении прокинетиками был равен 4 (уровень доказательности 1А) [Moayyedi P., Soo S., Deeks J. et al. Systemic review: Antacids, H2-receptor antagonists, prokinetics, bismuth and sucralfate therapy for non-ulcer dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17:1215-27].

Синдром раздраженного кишечника (СРК) – функциональное кишечное расстройство, при котором дискомфорт или боль в животе связаны с дефекацией или с изменениями частоты и консистенции стула, а также с изменениями самого акта дефекации (императивные позывы, тенезмы, чувство неполного опорожнения кишечника, дополнительные усилия при дефекации) (Римские критерии ΙΙΙ, 2006). Эти симптомы должны отмечаться у больного в последние 3 мес при общей продол- жительности наблюдения не менее 6 мес. [Ивашкин В.Т., Шелыгин Ю.А., Баранская Е.К., Белоусова Е.А., Бениашвили А.Г., Васильев С.В., Головенко А.О., Головенко О.В., Григорьев Е.Г., Костенко Н.В., Лапина Т.Л., Лоранская И.Д., Ляшенко О.С., Маев И.В., Полуэктова Е.А., Румянцев В.Г., Тимербулатов В.М., Трухманов А.С., Фоменко О.Ю., Халиф И.Л., Чашкова Е.Ю., Шептулин А.А., Шифрин О.С., Яновой В.В. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Ассоциации колопроктологов России по диагностике и лечению синдрома раздраженного кишечника.  Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2017;27(5):76-93. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2017-27-5-76-93].

При классификации СРК в зависимости от характера изменений формы кала выделяют:

• СРК с запором (СРК-З): более чем в 25% дефекаций форма кала соответствует типам 1–2 по Бристольской шкале, менее чем в 25% — типам 6–7.;

• СРК с диареей (СРК-Д): более чем в 25% дефекаций форма кала соответствует типам 6–7 по Бристольской шкале, менее чем в 25% — типам 1–2;

• смешанный вариант СРК (СРК-М): более чем в 25% дефекаций форма кала соответствует типам 1–2 по Бристольской шкале и более чем в 25% — типам 6–7;

• неклассифицируемый вариант СРК (СРК- Н): жалобы пациента соответствуют диагностическим критериям СРК, но этого недостаточно, для того чтобы были диагностированы первые три варианта заболевания.

Лечение пациентов с СРК должно быть комплексным: оно предполагает проведение общих мероприятий, назначение лекарственной терапии, применение различных методов психотерапии. Лекарственную терапию назначают с учетом преобладания тех или иных симптомов, патогенетически оправданным, необходимым условием купирования боли является назначение спазмолитических лекарственных средств. В зависимости от опыта, индивидуальных навыков, личных предпочтений и пристрастий врачи назначают пациентам миотропные препараты или нейротропные спазмолитики. Применяют миотропные селективные антиспастические препараты: мебеверин (дюспаталин) (в капсулах по 200 мг 2 раза в день), пинаверия бромида (дицетел) (по 50 мг 3 раза в сутки). Препаратом выбора при лечении СРК с преобладанием диареи является лоперамид, активно снижающий пропульсивную двигательную активность кишечника, увеличивающий время пассажа содержимого по кишке (суточная доза 4-12 мг). Положительный эффект дает применение адсорбентов, вяжущих и обволакивающих средств, например, диосмектита. При варианте заболевания с преобладанием запоров, помимо общих рекомендаций по режиму питания и диете, назначаются слабительные препараты: пикосульфат натрия (от 10 до 30 капель, однократно, вечером), лактулоза (15–30 мл) или макроголь 4000 10-20 г на ночь, псиллиум (препарат семян подорожника). В тех случаях, когда в клинике заболевания преобладает метеоризм, используют пеногасители, то есть препараты, содержащие симетикон (по 1–2 капе. 3–5 раз в сутки) или диметикон, природные вещества, снижающие поверхностное натяжение находящихся в желудочно-кишечном тракте пузырьков газа, которые при этом распадаются. Несмотря на лечение, по некоторым статистическим данным, до 25% больных СРК остаются рефрактерными к терапии или даже имеют место случаи ухудшения самочувствия на фоне таковой.

По данным обзора Международной гастроэнтерологической ассоциации, функциональная диспепсия отмечается у 42–87% пациентов с СРК, а почти у половины больных с СРК (49%) выявляются нарушения моторики билиарного тракта, что отражает генерализованный характер двигательных нарушений пищеварительного тракта при функциональных заболеваниях [Kazutoshi H., Takayuki M., Hiroto M. Analysis of the Gastrointestinal Symptoms of Uninvestigated Dyspepsia and Irritable Bowel Syndrome Gut and Liver. Sep. 2009. Vol. 3. No. 3. Р. 192–196.]. Высокая распространенность в клинической практике синдрома перекреста функциональных заболеваний может быть объяснена с позиций рассмотрения патофизиологических механизмов, являющихся общими для функциональных заболеваний пищеварительного тракта. Согласно современной концепции патогенеза ФД и СРК, в формировании заболеваний важную роль играют генетическая предрасположенность и психосоциальные факторы: стрессовые ситуации, нарушение копинга (способности преодолевать стресс) и недостаточная социальная поддержка. Сочетание этих факторов приводит к развитию висцеральной гиперчувствительности и нарушению моторики кишки. Нарушения аккомодации и моторной активности желудка выявляются у 30% пациентов, страдающих СРК [Caballero–Plasencia A.M., Valenzuela–Barranco M., Herrerias–Gutierrez J.M., Esteban–Carretero J.M. Altered gastric emptying in patients with irritable bowel syndrome // Eur J Nucl Med. 1999. Vol. 26. Р. 404–409.]. 2. Висцеральная гиперчувствительность. У пациентов при синдроме перекреста ФД и СРК в сравнении с пациентами, страдающими только ФД (44 против 28%) выявлены более высокие показатели висцеральной гиперчувствительности к растяжению желудка [Corsetti M., Caenepeel P., Fischler B., Janssens J., Tack J. Impact of coexisting irritable bowel syndrome on symptoms and pathophysiological mechanisms in functional dyspepsia // Am J Gastroenterol. 2004. Vol. 99. Р. 1152–1159.]
Однако в настоящее время схема патогенеза может быть дополнена рядом звеньев, касающихся изменений, локализованных на уровне кишечной стенки, таких как увеличение экспрессии сигнальных рецепторов и белков плотных контактов, нарушение цитокинового профиля, наличие неспецифического воспаления, изменение качественного и количественного состава кишечной микрофлоры.

К настоящему времени в целом ряде исследований у пациентов с синдромом раздраженного кишечника и функциональной диспепсией была выявлена альтерация компонентов плотных контактов эпителиальных клеток слизистой оболочки кишечника, поддерживающих целостность кишечного барьера. Так, у пациентов с СРК при сравнении со здоровыми лицами характерными изменениями являются снижение экспрессии белка ZO-1 и окклюдина в биоптатах слизистой различных отделов толстой кишки. В свою очередь, у пациентов с ФД отмечаются аналогичные изменения при оценке биоптатов слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки.

Важно отметить, что в некоторых исследованиях вышеперечисленные нарушения коррелировали не только с выраженностью симптоматики, но и фактом активации тучных клеток в собственной пластинке слизистой оболочки, которые являются эффекторным звеном иммунного ответа [Bertiaux-Vandaële N., Youmba S.B., Belmonte L., Lecleire S., Antonietti M., Gourcerol G. et al. The expression and the cellular distribution of the tight junction proteins are altered in irritable bowel syndrome patients with differences according to the disease subtype. Am J Gastroenterol. 2011;106(12):2165–2173. doi: 10.1038/ajg.2011.257.

Martínez C., Vicario M., Ramos L., Lobo B., Mosquera J.L., Alonso C. et al. The jejunum of diarrhea-predominant irritable bowel syndrome shows molecular alterations in the tight junction signaling pathway that are associated with mucosal pathobiology and clinical manifestations. Am J Gastroenterol. 2012;107(5):736–746. doi: 10.1038/ajg.2011.472.

Martínez C., Lobo B., Pigrau M., Ramos L., González-Castro A.M., Alonso C. et al. Diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome: an organic disorder with structural abnormalities in the jejunal epithelial barrier. Gut. 2013;62(8):1160–1168. doi: 10.1136/gutjnl-2012-302093.

Vanheel H., Vicario M., Vanuytsel T., Van Oudenhove L., Martinez C., Keita Å.V. et al. Impaired duodenal mucosal integrity and low-grade inflammation in functional dyspepsia. Gut. 2014;63(2):262–271. doi: 10.1136/ gutjnl-2012-303857].

Вне зависимости от инициирующего фактора компрометация плотных контактов приводит к проницаемости слизистой оболочки кишечника и поступлению различных внутрипросветных факторов в собственную пластинку слизистой, способствуя активации резидентных иммунокомпетентных клеток. Последние, вырабатывая ряд цитокинов и других биологически активных веществ, приводят к сенситизации нервных окончаний, индуцируя тем самым возникновение феномена висцеральной гиперчувствительности и альтерацию моторной функции ЖКТ. В литературе феномен активации локального воспалительного ответа у пациентов с функциональными заболеваниями ЖКТ описан термином «low-grade inflammation» (низкоактивное воспаление).

Эти данные актуализируют необходимость рассматривать в качестве терапевтической мишени восстановление барьерной функции слизистой оболочки кишки у пациентов с рассматриваемыми заболеваниями [Андреев Д. Н., Дичева Д.Т. Нарушение проницаемости слизистой оболочки кишечника как фактор этиопатогенеза функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта. Медицинский Совет. 2020;(5):87-95. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2020-5-87-95].

Для диагностики имеющихся нарушений проницаемости слизистой оболочки (СО) ЖКТ большую роль играет определение зонулина. Зонулин является белком, который вызывает сокращение цитосклета эпителиоцитов посредством воздействия на рецепторы плотных контактов. Это приводит к увеличению межэпителиальных промежутков. Нарушение проницаемости слизисто-эпителиального барьера ассоциировано с повышением содержания данного белка в сыворотке крови, которое определяется методом иммуноферментного анализа [Fasano A. All disease begins in the (leaky) gut: role of zonulin mediated gut permeability in the pathogenesis of some chronic inflammatory diseases. F1000Res. 2020;9:F1000 Faculty Rev-69. doi:10.12688/f1000research.20510.1.

Singh P, Silvester J, Chen X, et al. Serum zonulin is elevated in IBS and correlates with stool frequency in IBS-D. United European Gastroenterology Journal. 2019:205064061982641.

doi:10.1177/2050640619826419.].

В рамках восстановления нарушенной проницаемости слизистой оболочки кишечника достаточно обосновано применение цитопротективных препаратов, работающих как на уровне слизистого, так и эпителиального компартмента кишечного барьера. Данным требованиям отвечает цитопротектор ребамипид, который является индуктором синтеза эндогенных простагландинов PGE2 и PGI2 [Naito Y., Yoshikawa T. Rebamipide: a gastrointestinal protective drug with pleiotropic activities. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2010;4(3):261–270. doi: 10.1586/egh.10.25.

Andreev D.N. The role of alterations in permeability of the intestinal mucosa in the genesis of functional gastrointestinal disorders. Consilium Medicum. 2019;21(8):29–34. (In Russ.) ]. Действительно, согласно ряду экспериментальных исследований, ребамипид увеличивает продукцию гликопротеинов и муцинов, поддерживая функциональную состоятельность слизистого компартмента, а также усиливает плотные контакты клеток путем поддержания экспрессии белков окклюдинов и клаудинов, потенцируя стабильность эпителиального компартмента кишечного барьера [Naito Y., Yoshikawa T. Rebamipide: a gastrointestinal protective drug with pleiotropic activities. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2010;4(3):261–270. doi: 10.1586/egh.10.25. Song D.U., Ryu M.H., Chay K.O., Jung Y.D., Yang S.Y. et al. Effect of rebamipide on the glycosaminoglycan content of the ulcerated rat stomach. Fundam Clin Pharmacol. 1998;12(5):546–552. doi: 10.1111/j.1472-8206.1998.tb00984.x.

Suzuki T., Yoshida N., Nakabe N., Isozaki Y., Kajikawa H., Takagi T. et al. Prophylactic effect of rebamipide on aspirin-induced gastric lesions and disruption of tight junctional protein zonula occludens-1 distribution. J Pharmacol Sci. 2008;106(3):469–477. doi: 10.1254/jphs.fp0071422]. Помимо этого, ребамипид улучшает кровоснабжение слизистой оболочки ЖКТ за счет активации генов, кодирующих ангиогенные факторы роста [Tarnawski A.S., Chai J., Pai R., Chiou S.K. Rebamipide activates genes encoding angiogenic growth factors and Cox2 and stimulates angiogenesis: a key to its ulcer healing action? Dig Dis Sci. 2004;49(2):202–209. doi: 10.1023/b:ddas.0000017439.60943.5c]. Вместе с тем доказательная база клинической эффективности гастропротективных препаратов при функциональных заболеваниях ЖКТ продолжает формироваться.

Цель исследования: изучить эффективность и безопасность применения препарата Ребамипид-СЗ (НАО “Северная звезда”) в ходе 8-недельной терапии пациентов с функциональной диспепсией и/или синдромом раздраженного кишечника.

Задачи исследования:

В соответствии с поставленной целью предусматривалось решение следующих задач:

1. Провести сравнительное изучение влияния 8-недельной терапии Ребамипидом-СЗ в дозировке по 100 мг х 3 раза в сутки у больных с функциональной диспепсией на выраженность клинической симптоматики, и уровень зонулина сыворотки крови.
2. Провести сравнительное изучение влияния 8-недельной терапии Ребамипидом-СЗ в дозировке по 100 мг х 3 раза в сутки у больных с синдромом раздраженного кишечника на динамику клинической симптоматики и уровень зонулина сыворотки крови.
3. Провести сравнительное изучение влияния 8-недельной терапии Ребамипидом-СЗ в дозировке по 100 мг х 3 раза в сутки у больных с синдромом перекреста функциональной диспепсии и синдрома раздраженного кишечника на клиническую симптоматику и уровень зонулина сыворотки крови.
4. Оценить нежелательные явления и приверженность к лечению Ребамипидом-СЗ в дозе 100 мг х 3 раза в сутки на протяжении 8-недельной терапии у пациентов с функциональной диспепсией, синдромом раздраженного кишечника или с синдромом перекреста функциональной диспепсии и синдрома раздраженного кишечника

Вид исследования: открытое сравнительное рандомизированное проспективное исследование в параллельных группах.

ХОД ИССЛЕДОВАНИЯ:

ИССЛЕДУЕМАЯ ГРУППА ПАЦИЕНТОВ

Пациенты мужского и женского пола 18–40 лет с установленным ранее диагнозом ФД и/или СРК. До включения в исследование пациенты должны дать письменное информированное согласие, о чем должно быть указано врачом, проводящим исследование, в индивидуальной карте наблюдения больного.

Критерии включения:

• Пациенты мужского и женского пола 18–40 лет с установленным диагнозом ФД и/или СРК.
• Наличие письменного информированного согласия пациента.

Критерии исключения:

• Онкологическое заболевание, злоупотребление алкоголем, декомпенсированные или нестабильные соматические заболевания, беременность и лактация.
• Органические заболевания ЖКТ. 
• Прием в течение последних 6 месяцев препарата Ребамипид или других препаратов, обладающих гастропротекторным действием
• отсутствие достаточной готовности к сотрудничеству.
• индивидуальная непереносимость Ребамипида СЗ.

           ФИЗИКАЛЬНОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ И МЕТОДЫ ТЕСТОВОГО КОНТРОЛЯ

1. Оценка общего состояния, анализ жалоб со стороны ЖКТ.

Тестирование пациентов по Опроснику 7х7 для оценки выраженности симптоматики функциональной диспепсии и синдрома раздраженной кишки [Ивашкин В. Т., Шептулин А.А., Полуэктова Е.А., Рейхарт Д.В., Белостоцкий А.В., Дроздова А.А., Арнаутов В.С. Возможности применения Опросника «7х7» (7 симптомов за 7 дней) для оценки динамики симптомов функциональной диспепсии и синдрома раздраженного кишечника. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2016;26(3):24-33. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2016-26-3-24-33].

Наличие симптома: нет — 0 баллов, 1 день в неделю — 1 балл, 2–3 раза в неделю — 2 балла, ежедневно — 3 балла, несколько раз в день — 4 балла.
Определение интенсивности симптома: 1 балл — незначительная, 2 балла — умеренно выраженная, 3 балла — выраженная. Частота дефекаций реже 3 раз в неделю оценивается в 5 баллов; чаще 3 раз в неделю — соответственно количественной оценке частоты возникновения жалоб.
При подсчете баллы, отражающие наличие симптома и его интенсивность, суммируются, полученные баллы относительно каждого симптома также суммируются.

Разработанная версия Опросника «7×7» позволяет пациенту ответить на вопросы, касающиеся основных симптомов, характерных для ФД и СРК, а врачу — объективно оценить их частоту и интенсивность, получив количественную характеристику их выраженности.

1. Оценка уровня тревоги и депрессии по данным опросника HADS.

ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Определение уровня зонулина в сыворотке крови методом твердофазного иммунноферментного анализа с использованием поликлонального антитела к ZN (производитель набора BG (BLUE GENE) на анализаторе АИФР – 01   

Оценка безопасности терапии: определение уровня трансаминаз (АЛТ, АСТ), щелочная фосфатазы.

Включенные в исследование пациенты были рандомизированы на 2 группы:

1-я группа (основная) – 1 группа – основная - 30 пациентов, принимающих Ребамипид-СЗ в составе терапии ФД и/или СРК (режим дозирования – по 100 мг 3 р/сутки на протяжении 8 недель);

2-я группа (контрольная) – 30 пациентов, получающих терапию согласно клиническим рекомендациям по лечению ФД и/или СРК.

Кроме того, дополнительно проводился анализ выраженности клинической симптоматики функционального заболевания, тревоги и депрессии, а также уровня зонулина в сфворотке крови в подгруппах ФД, СРК, а также ФД+СРК.

Контроль за проводимой терапией осуществлялся через 8 недель объеме физикального осмотр, заполнение опросников, сбор информации о НЯ, определения уровня зонулина, АЛТ, АСТ, ЩФ в сыворотке крови.

СТАТИСТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА результатов исследования проводилась с использованием функций Microsoft Excel 2010 и пакета статистических программ Statistica 6.0. Применяли методы параметрической и непараметрической статистики. Вычисляли среднее значение исследуемых величин (М), среднее квадратическое отклонение (σ) для каждого показателя. Оценка достоверности различий между данными, полученными в исследуемых группах, проводилась с использованием t-критерия Стьюдента. Качественные величины сравнивали с помощью критерия Фишера. Статистически значимыми считали отклонения при p<0,05. В зависимости от результатов теста Шапиро-Уилка на нормальность распределения, для проверки гипотезы о принадлежности выборок к одной генеральной совокупности будет привлечен либо гетеродакстический тест Стьюдента, либо тест Манна-Уитни. Аналогично при оценке эффекта лечения использовался либо парный t-тест, либо тест Вилкоксона.

ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

В исследование было включено 60 пациентов с ФД, СРК и ФД+СРК. Исходная характеристика групп представлена в таблице 2. Пациенты основной и контрольной группы были сопоставимы по возрасту, полу, клиническим проявлениям заболеваниям (оценка по опроснику 7х7), выраженности тревоги и депрессии, уровню зонулина сыворотки крови.

Таблица 2.

Клинико-демографическая характеристика исследуемых групп

Исходно, большинство больных оценивали тяжесть своего состояния согласно Опроснику «7х7» как «умеренно выраженное расстройство» (таб.2).

По данным оценки Госпитальной Шкалы Тревоги и Депрессии (HADS) имели «субклинически выраженную тревогу / депрессию» (таб.2).

Оценка динамики наличия и выраженности симптомов ФЗ ЖКТ по Опроснику «7×7» через 8 недель терапии представлена в таблице 3. Следует отметить, что прием ребамипида в составе терапии пациентов с ФД, СРК или ФД+СРК сопровождался статистически значимым снижением выраженности всех клинических симптомов и оценки тяжести состояния согласно Опроснику «7х7». В группе контроля отмечалось уменьшение выраженность клинической симптоматики, однако по ряду шкал оно не достигало уровня достоверности. По показателям «ощущения переполнения», «раннего насыщения» и «вздутие живота» различия между группами статистически значимы. Выраженность тревоги и депрессии снизился в обеих группах. Разница между группами статистически не значима (Таб.3).

Анализ клинической симптоматики в различных клинических группах. 

Исходная характеристика пациентов с ФД представлена в таблице 4.

Таблица 4. Клинико-демографическая характеристика пациентов с функциональной диспепсией

Примечание: *-достоверность различий между группами

В подгруппе функциональной диспепсии через 8 недель терапии отмечено значимое улучшение клинического течения заболевания как в основной, так и в контрольной группе (таб.4). Следует отметить, что в основной группе, несмотря на более выраженную клиническую симптоматику исходно, была отмечена более значимая положительная динамика. Разница между группами по показателю «ощущение переполнения» и «чувство раннего насыщения» статистически значима.

Обращает на себя внимание, что уровень зонулина в основной группе пациентов с ФД, принимающих ребамипид в дозе 100 мг 3 раза в день уменьшился практически в два раза, тогда как в контрольной группе, получающих базисную терапию ФД практически не изменился. Разница между группами статистически значима (таб.5).

Исходная клинико-демографическая характеристика пациентов с синдромом раздраженного кишечника представлена в таблице 6.

Таблица 6. Исходная клинико-демографическая характеристика пациентов с синдромом раздраженного кишечника.

В подгруппе СРК в ходе проводимой терапии у пациентов основной группы отмечено статистически значимое уменьшение выраженности уровня тревоги, болей в животе. В группе контроля достоверные изменения отмечены только по симптому вздутие живота. По большинству клинических показателей разница между группами не достигла критериев достоверности. Кроме этого, отмечалось недостоверное снижение уровня зонулина как в основной, так и в контрольной группе (таб. 7).

Исходная клинико-демографическая характеристика пациентов с ФД+СРК представлена в таблице 8.

Таблица 8.

Обращает на себя внимание очень высокий показатель уровня зонулина в обеих группах, что, по-видимому, отражает особенности формирования СПЭП у этой категории пациентов. В настоящее время есть небольшое количество работ, посвященных изучению синдрома повышенной эпителиальной проницаемости при функциональных нарушениях ЖКТ. При этом чаще оценивается уровень фекального зонулина. В ряде зарубежных работ проводилась оценка сывороточного зонулина у пациентов с СРК [Singh P, Silvester J, Chen X, et al. Serum zonulin is elevated in IBS and correlates with stool frequency in IBS-D. United European Gastroenterol J. 2019;7(5):709-715. doi:10.1177/2050640619826419

Rezazadegan M, Soheilipour M, Tarrahi MJ, Amani R. Correlation Between Zinc Nutritional Status with Serum Zonulin and Gastrointestinal Symptoms in Diarrhea-Predominant Irritable Bowel Syndrome: A Case-Control Study [published online ahead of print, 2022 Jan 6]. Dig Dis Sci. 2022;10.1007/s10620-021-07368-6. doi:10.1007/s10620-021-07368-6], но отсутствовали работы по изучению пациентов с overlap-синдромом (СРК+ФД). Кроме того, следует учесть, что отсутствуют данные о референсных значениях зонулина в сыворотке крови. Мы считаем, что наиболее значимым является изменение данного показателя в динамике, чем оценка его абсолютного значения.

В ходе проводимой терапии у пациентов подгруппы перекреста ФД и СРК отмечено уменьшение выраженности тревоги и депрессии, более значимое в основной группе, принимающей дополнительно к базовой терапии ребамипид в дозе 100 мг 3 раза в сутки. Разница между группами статистически значима. В обеих группа уменьшилась боль и жжение в эпигастрии (разница между группами незначима). Обращает на себя внимание, что «ощущение переполнения», «раннего насыщения» достоверно уменьшились только в группе пациентов, принимающих ребамипид на протяжении 8 недель. У пациентов основной группы исчезло ощущение «вздутия живота». Несмотря на то, что уровень зонулина в наблюдаемых группах снизился незначительно, в основной группе это снижение носило статистически значимый характер. Разница между группами статистически значима (табл.9).

Таким образом, проведенное нами исследование продемонстрировало, что цитопротекторный препарат ребамипид может с успехом применяться в лечении пациентов с такими функциональными заболеваниями ЖКТ как ФД, СРК и ФД+СРК. Ранее в «Резолюции Экспертного совета «Новые возможности цитопротекции для лечения и профилактики гастроэнтерологических заболеваний» было отмечено [Мартынов А.И., Шептулин А.А., Маев И.В., Казюлин А.Н., Каратеев А.Е., Мелехов А.В., Пальгова Л.К., Райхельсон К.Л. Новые возможности цитопротекции в лечении и профилактике заболеваний желудка и кишечника (резолюция Экспертного совета и обзор литературы). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2020;30(2):7–14. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2020-30-2-7-14 ], что ребамипид может успешно использоваться в лечении ФД, приводя к уменьшению выраженности диспепсических жалоб у больных с функциональной диспепсией (в том числе резистентных к терапии ИПП) и может рассматриваться как эффективный препарат для лечения данного заболевания. Эффективность ребамипида в лечении ФД была отмечена и в мета анализе 5 исследований, который показал, что о ребамипид достоверно лучше купировал симптомы функциональной диспепсии по сравнению с плацебо [Jaafar M.H., Safi S.Z., Tan M.P., Rampal S., Mahadeva S. Efficacy of rebamipide in organic and functional dys- pepsia: a systematic review and meta-analysis. Dig Dis Sci. 2018;63(5):1250–60. https://doi.org/10.1007/s10620- 017-4871-9].

Особенностью проведенного нами исследования является отмеченный положительный эффект ребамипида при другом функциональном заболевании – СРК, а также перекресте ФД и СРК. В основной группе пациентов отмечено статистически значимое уменьшение выраженности тревоги и депрессии (по данным опросника HADS), а также таких клинических симптомов как «ощущение переполнения, раннего насыщения, вздутия живота и твердого стула» (по данным оценки опросника 7х7).

Важный вывод, который был сделан нами при оценке эффективности ребамипида, связан с констатацией достоверного снижения уровня зонулина, являющегося лабораторным маркером, отражающим наличие СПЭП, отмеченного в ряде исследований при ФД. Как уже отмечалось выше, СПЭП, патогномоничный для ФД, облигатно сочетается с низкоуровневым воспалением СО. Отмеченный эффект подтверждает возможность коррекции low-grade inflammation, имеющей место у пациентов с ФЗ ЖКТ. Для ребамипида установлены многочисленные механизмы действия: индукция синтеза цитопротективных простагландинов, индукция экспрессии ЦОГ-2, снижение количества активных форм кислорода, ингибирование активности нейтрофилов и снижение продукции провоспалительных цитокинов, изменение проницаемости СО ЖКТ посредством увеличения экспрессии белков ZO-1 и клаудинов, и т.д. [Симаненков В. И., Маев И. В., Ткачева О. Н, Алек- сеенко С. А., Андреев Д. Н., Бордин Д. С., Власов Т. Д., Воробьёва Н. М., Гриневич В. Б., Губонина И. В., Дробижев М. Ю., Ефремов Н. С., Ка- ратеев А. Е., Котовская Ю. В., Кравчук Ю. А., Кривобородов Г. Г., Кульча- веня Е. В., Лила А. М., Маевская М. В., Полуэктова Е. А., Попкова Т. В., Саблин О. А., Соловьева О. И., Суворов А. Н., Тарасова Г. Н., Тру- хан Д. И., Федотова А. В. Синдром повышенной эпителиальной проницаемости в клинической практике. Мультидисциплинарный национальный консенсус. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2021;20(1):2758.doi:10.15829/1728-8800-2021-2758].

В нашем исследовании мы также оценивали безопасность назначения ребамипида у пациентов с функциональной диспепсией, синдромом раздраженного кишечника или перекрестом этих функциональных заболеваний. За время наблюдения отсутствовали значимые изменения концентрации трансаминаз, щелочной фосфатазы сыворотки крови. Ни один пациент не зафиксировал развития НЯ при приеме препарата.

Таблица 3. Динамическое изменения оцениваемых показателей у пациентов обследуемых групп в ходе 8-недельного наблюдения

*- достоверность различий внутри групп (при p<0,05, критерий Вилкоксона)

** - достоверность различий между группами (при p<0,05, критерий Манна-Уитнии

Таблица 5. Динамическое изменения оцениваемых показателей у пациентов подгруппы ФД в ходе 8-недельного наблюдения

Таблица 7. Динамическое изменение оцениваемых показателей у пациентов с синдромом раздраженного кишечника. В ходе 8-недельного наблюдения

*- достоверность различий внутри групп (при p<0,05, критерий Вилкоксона)

** - достоверность различий между группами (при p<0,05, критерий Манна-Уитни)

Таблица 9. Динамическое изменение оцениваемых показателей в ходе 8-недельного наблюдения в подгруппе ФД+СРК

*- достоверность различий внутри групп (при p<0,05, критерий Вилкоксона)

** - достоверность различий между группами (при p<0,05, критерий Манна-Уитни

ВЫВОДЫ:

1. Использование Ребамипида-СЗ в дозе 100 мг 3 раза в день в течение 8 недель в составе базовой терапии пациентов с функциональной диспепсией, синдромом раздраженного кишечника, ФД+СРК приводит к статистически значимому улучшению клинического состояния пациентов.
2. Использование Ребамипида-СЗ в дозе 100 мг 3 раза в день в течение 8 недель в составе базовой терапии пациентов с функциональной диспепсией, синдромом раздраженного кишечника, ФД+СРК сопровождается достоверным снижением уровня маркера СПЭП кишечника зонулина.
3. Использование Ребамипида-СЗ у пациентов в дозе 100 мг 3 раза в день в течение 8 недель с ФД, СРК, ФД+СРК продемонстрировало свою безопасность.

Исследователи:

Стаценко М.Е., заведующий кафедрой внутренних болезней ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России, д.м.н., профессор.

Туркина С.В., профессор кафедры внутренних болезней ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России, д.м.н., доцент.

Тыщенко И.А., доцент кафедры внутренних болезней ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России, к.м.н., доцент.

Шилина Н.Н., доцент кафедры внутренних болезней ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России, к.м.н.

Стрельцова А.М., аспирант кафедры внутренних болезней ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России

Ответственный исполнитель

заведующий кафедрой внутренних болезней

ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России»

д.м.н., профессор                        М.Е. Стаценко