Эффективность Ребамипида-СЗ в лечении эрозивных поражений слизистой оболочки желудка различной этиологии

Эффективность Ребамипида-СЗ в лечении эрозивных поражений слизистой оболочки желудка различной этиологии

Барышникова Наталья Владимировна^1,2, Соусова Яна Вячеславовна³

¹Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова. 197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8

²ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины», 190000, Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, 12А

³Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, 194100, Санкт-Петербург, Литовская ул., д. 2

Сведения об авторах:

Барышникова Наталья Владимировна – кандидат медицинских наук, доцент кафедры внутренних болезней стоматологического факультета Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6/8, научный сотрудник Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Институт экспериментальной медицины», 190000, Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, 12А, e-mail: baryshnikova_nv@mail.ru

Соусова Яна Вячеславовна – кандидат медицинских наук, ассистент кафедры факультетской терапии имени В.А. Вальдмана Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 194100, Санкт-Петербург, Литовская ул., д. 2.

Контактная информация

Барышникова Наталья Владимировна – кандидат медицинских наук, доцент кафедры внутренних болезней стоматологического факультета Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 190000, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6/8, научный сотрудник Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Институт экспериментальной медицины», 190000, Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, 12А, e-mail: baryshnikova_nv@mail.ru

РЕЗЮМЕ

Цель работы: оценить эффективность препарата Ребамипид-СЗ при использовании в комбинации с ингибиторами протонной помпы в лечении эрозивных изменений слизистой оболочки желудка различной этиологии.

Материалы и методы: под наблюдением находилось 40 пациентов, у которых имели место эрозивные поражения желудка различной этиологии: 20 пациентов (1-ая группа) с эрозивным гастритом, не ассоциированным с Helicobacter pylori, 20 пациентов (2-ая группа) с эрозивными изменениями слизистой оболочки желудка на фоне приема нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). До начала терапии и после окончания лечения пациентам выполнялось комплексное обследование: оценка жалоб по данным опроса, оценка выраженности диспепсии по шкале GIS, оценка гастроэнтерологических жалоб по шкале GSRS, оценка эффективности лечения по визуально-аналоговым шкалам абдоминальной боли и общего самочувствия, оценка качества жизни (опросник SF-36), ФГДС с биопсией (1 биоптат из тела желудка, 1 биоптат из антрального отдела желудка) для верификации инфекции Helicobacter pylori (быстрый уреазный тест) и гистологического исследования, оценка побочных эффектов. Всем пациентам назначалась терапия: Ребамипид-СЗ 1 таблетка 3 раза в день после еды 1 месяц и ингибитор протонной помпы (рабепразол) 20 мг 2 раза в день за 15-30 мин до еды 1 месяц.

Результаты: отмечалось полное купирование боли в эпигастрии и достоверное уменьшение или полное купирование диспепсических жалоб. При оценке динамики эндоскопических изменений на фоне терапии Ребамипидом-СЗ имела место регрессия гиперемии слизистой оболочки желудка и полная эпителизация эрозий в желудке практически у всех пациентов. Гистологический анализ слизистой оболочки желудка до и после лечения показал уменьшение выраженности воспалительных изменений как острого, так и хронического характера. Нежелательных явлений, новых жалоб, негативных изменений в клиническом и биохимическом анализах крови на фоне лечения не было. Аллергических реакций не наблюдалось.

Заключение: назначение Ребамипида-СЗ является высокоэффективным и безопасным для пациентов с эрозивными поражениями слизистой оболочки желудка различной этиологии, в том числе вызванными приемом НПВП. Ребамипид-СЗ может быть рекомендован для курсового применения в комплексной терапии пациентов с различной патологией верхних отделов желудочно-кишечного тракта в качестве гастропротективного средства, способствующего восстановлению проницаемости слизистой оболочки желудка.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: нарушение проницаемости слизистой оболочки, желудок, эрозии, ребамипид

The effectiveness of rebamipide in treatment of erosions in stomach mucosa

Baryshnikova Natalia Vladimirovna^1,2, Sousova Yana Vyacheslavovna³

¹St. Petersburg State Medical University named after I.P. Pavlov. 197022 Russia St. Petersburg, L’va Tolstogo street, 6-8

²Institute of Experimental Medicine, 190000, St-Petersburg, Akademika Pavlova street, 12А

³Saint-Petersburg State Pediatric Medical University, 194100, St. Petersburg, Litovskaya street, 2

Authors:

Baryshnikova Natalia Vladimirovna – MD, PhD, Associate Professor of internal diseases department of stomatological faculty of Federal State Budgetary educational institution of higher education «First St-Petersburg State Medical University named after I.P. Pavlov» of the Ministry of Health of the Russian Federation, 197022, St-Petersburg, L’va Tolstogo street, 6/8; science employer of Federal State budgetary educational institution «Institute of Experimental Medicine», 190000, St-Petersburg, Akademika Pavlova street, 12А, e-mail: baryshnikova_nv@mail.ru

Sousova Yana Vyacheslavovna – PhD, assistant of Department of faculty therapy named after V.A. Valdman of Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education “St. Petersburg State Pediatric Medical University” of the Ministry of Health of the Russian Federation. 194100, St. Petersburg, Litovskaya street, 2

Contact information

Baryshnikova Natalia Vladimirovna – MD, PhD, Associate Professor of internal diseases department of stomatological faculty of Federal State budgetary educational institution of higher education «First St-Petersburg State Medical University named after I.P. Pavlov» of the Ministry of Health of the Russian Federation, 197022, St-Petersburg, L’va Tolstogo street, 6/8; science employer of Federal State budgetary educational institution «Institute of Experimental Medicine», 190000, St-Petersburg, Akademika Pavlova street, 12А, e-mail: baryshnikova_nv@mail.ru

SUMMARY

The aim: to evaluate the effectiveness of the drug "Rebamipide-SZ" when used in combination with proton pump inhibitors in the treatment of erosive changes in the gastric mucosa.

Materials and methods: 40 patients were monitored who had erosive lesions of the stomach: 20 patients (group 1) with erosive gastritis not associated with Helicobacter pylori, 20 patients (group 2) with erosive changes in the gastric mucosa while taking nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). Before the start of therapy and after the end of treatment, patients underwent a comprehensive examination: assessment of complaints according to the survey data, assessment of the severity of dyspepsia on the GIS scale, assessment of gastroenterological complaints on the GSRS scale, assessment of the effectiveness of treatment on the visual-analog scales of abdominal pain and general well-being, assessment of quality of life (questionnaire SF-36), upper gastro-intestinal endoscopy with biopsy (1 biopsy from the stomach body, 1 biopsy from the antrum of the stomach) for verification of Helicobacter pylori infection (rapid urease test) and histological examination, assessment of side effects. All patients were prescribed therapy: rebamipide-SZ 1 tablet 3 times a day after meals for 1 month and a proton pump inhibitor (rabeprazole) 20 mg 2 times a day for 15-30 minutes before meals for 1 month.

Results: there was a complete relief of epigastric pain and a significant decrease or complete relief of dyspeptic complaints. When assessing the dynamics of endoscopic changes after usage of rebamipide-SZ therapy, there was a regression of hyperemia of the gastric mucosa and complete epithelization of erosions in the stomach in almost all patients. Histological analysis of the gastric mucosa before and after treatment showed a decrease in the severity of acute and chronic inflammatory changes. There were no adverse events, no new complaints, no negative changes in clinical and biochemical blood tests during treatment. No allergic reactions were observed.

Conclusion: the intake of rebamipide-SZ is highly effective and safe for patients with various etiology erosive lesions of the gastric mucosa, including those caused by taking NSAIDs. Rebamipide-SZ can be recommended for course use in the complex therapy of patients with various pathologies of the upper gastrointestinal tract as a gastroprotective agent that helps restore the permeability of the gastric mucosa.

KEYWORDS: alterations of epithelial permeability of the gastric mucosa, stomach, erosion, rebamipide

Эрозивные поражения желудка встречаются достаточно часто в гастроэнтерологической практике. Важно помнить, что образование эрозий желудка происходит при хронических заболеваниях, в патогенезе которых лежит развитие хронического воспаления, нарушение местного иммунитета, кислотная агрессия, что в итоге приводит к формированию не только эрозивно-язвенных повреждений слизистой оболочки желудка, но и к нарушению проницаемости эпителия желудка [1]. Известно три уровня защиты слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (рис. 1). 

Рис. 1. Уровни защиты слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта

Нарушение проницаемости слизистой оболочки желудка (повышенная проницаемость эпителиального барьера) может развиваться на всех трех уровнях: преэпителиальном (снижение синтеза муцина и гликопротеинов слизи, уменьшение слизистого слоя), собственно эпителиальном (нарушение работы белков плотных контактов и снятие блока на проникновение в клетку и межклеточные пространства макромолекул), постэпителиальном (нарушение кровоснабжения слизистой оболочки и замедление ее регенерации) [1, 2]. Повышенная проницаемость эпителия желудочно-кишечного тракта приводит к проникновению через стенку пищеварительной трубки токсинов, патогенов, пищевых аллергенов, микроорганизмов и их токсинов, что лежит в основе патогенеза различных воспалительных и аутоиммунных заболеваний [3, 4].

Следовательно, крайне важно в комплексной терапии заболеваний желудка, в особенности при наличии эрозивных поражений, использовать препараты-цитопротекторы, как ускоряющие и стимулирующие репаративные процессы, так и восстанавливающие проницаемость слизистой оболочки желудка. Ярким представителем цитопротекторов-гастропротекторов является ребамипид. Это регулятор синтеза простагландинов E2 и I2, для которого доказана способность устранять повышенную проницаемость слизистого эпителиального барьера желудочно-кишечного тракта на всех трех структурных уровнях [5, 6. 7. 8]. Благодаря этому механизму действия ребамипид является эффективным в лечении функциональной диспепсии и органической диспепсии различной этиологии [9, 10]. Ест данные об эффективности ребамипида в лечении диспепсии, рефрактерной к действию ингибиторов протонной помпы [11]. Однако работ по изучению эффективности и безопасности генериков ребамипида на сегодняшний день не так много.

Цель работы: оценить эффективность препарата «Ребамипид-СЗ» при использовании в комбинации с ингибиторами протонной помпы в лечении эрозивных изменений слизистой оболочки желудка различной этиологии.

Материалы и методы: под наблюдением находилось 40 пациентов (средний возраст 50,18±14,13, соотношение мужчин и женщин 1:1,55), у которых имели место эрозивные поражения желудка различной этиологии: 

1. 20 пациентов (1-ая группа) с эрозивным гастритом, не ассоциированным с Helicobacter pylori
2. 20 пациентов (2-ая группа) с эрозивными изменениями слизистой оболочки желудка на фоне приема нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП)

 Дополнительно сформирована группа из 20 пациентов (группа сравнения) с эрозивными изменениями слизистой оболочки желудка на фоне приема нестероидных противовоспалительных препаратов, получающие только ингибиторы протонной помпы (включена для сравнительной оценки результатов эндоскопического и гистологического исследования).

Критерии включения в исследование:

1. Пациенты в возрасте 18-75 лет
2. Отсутствие инфекции Helicobacter pylori
3. Отсутствие обострения язвенной болезни и тяжелых органических поражений внутренних органов (ИБС, цирроз печени, хроническая почечная недостаточность и т.п.)

До начала терапии, сразу после окончания лечения и через 1 месяц после лечения пациентам выполнялось комплексное обследование: 

1. оценка жалоб (боль в эпигастрии, изжога, тошнота, тяжесть в эпигастрии после еды, снижение аппетита) по результатам опроса с оценкой по двухбалльной системе – симптом присутствует или отсутствует
2. оценка выраженности диспепсии по шкале GIS
3. оценка гастроэнтерологических жалоб по шкале GSRS
4. оценка эффективности лечения по визуально-аналоговым шкалам абдоминальной боли и общего самочувствия
5. оценка качества жизни (опросник SF-36)
6. ФГДС с биопсией (1 биоптат из тела желудка, 1 биоптат из антрального отдела желудка) для верификации инфекции Helicobacter pylori (быстрый уреазный тест) и гистологического исследования – выполнялось до лечения и сразу после окончания лечения
7. Гистологическое исследование биоптатов слизистой оболочки желудка – выполнялось до лечения и сразу после окончания лечения
8. оценка побочных эффектов, в том числе по результатам клинического и биохимического (АЛТ, АСТ, билирубин, ЩФ, ГГТП, сахар) анализов крови

Оценка интенсивности абдоминальной боли и общего самочувствия проводилась с использованием визуально-аналоговых шкал 10 см (100 мм) с градацией от 0 (отсутствие боли или жалоб) до 100 баллов (максимально интенсивная боль или жалобы), измерение проводилось в миллиметрах (общая длина шкалы – 100 мм) (рис. 1).

Рис. 1. Визуальная шкала интенсивности боли [12]

В работе использовались валидизированные опросники:

1. Шкала оценки гастроэнтерологических жалоб (GSRS- Gastrointestinal Simptom Rating Scale).

2. Шкала гастроинтестинальных симптомов диспепсического типа (Gastrointestinal Symptom Score – GIS).

3. Опросник для оценки качества жизни (КЖ) SF-36

*р˂0.05 (сравнение показателей до лечения и после лечения)

Из представленных данных видно, что имело место полное купирование боли в эпигастрии, практически полное купирование жалоб по интенсивности и частоте, а также достоверное улучшение общего самочувствия пациентов.

Результаты, полученные при оценке жалоб, подтверждаются данными шкалы диспепсии GIS, согласно которой на фоне лечению Ребамипидом-СЗ достоверно уменьшаются проявления диспепсии, практически до полного исчезновения (рис. 3).

Рис. 3. Динамика результатов шкалы диспепсии GIS у пациентов с эрозивными поражениями слизистой оболочки желудка различной этиологии на фоне лечения ребамипидом-СЗ

По оси абсцисс – периоды лечения

По оси ординат – средний балл по шкале GIS (0-40 баллов, клинически значимо повышение 6 баллов и выше)

*р˂0.05 (сравнение показателей до лечения и после лечения)

Достоверное уменьшение абдоминальной боли, рефлюкс-синдрома и диспепсического синдрома отмечалось при анализе результатов теста GSRS (рис. 4). Значимых изменений стула у пациентов не отмечалось.

Рис. 4. Динамика отдельных гастроэнтерологических жалоб по данным опросника GSRS у пациентов с эрозивными поражениями слизистой оболочки желудка различной этиологии на фоне лечения Ребамипидом-СЗ

По оси абсцисс – периоды лечения

По сои ординат - присутствие симптома, баллы

*р˂0.05 (сравнение показателей до лечения и после лечения)

Сравнительный анализ данных первой и второй группы показал, что статистически значимых различий между этими группами как до лечения, так и после лечения не было.

При оценке динамики эндоскопических изменений на фоне терапии с использованием ребамипида-СЗ имела место регрессия гиперемии слизистой оболочки желудка и полная эпителизация эрозий в желудке практически у всех пациентов (единичные эрозии сохранялись только у двух больных во 2-ой группе). Полученные данные представлены в таблице 2.

Таблица 2

Динамика жалоб у пациентов с эрозивными поражениями слизистой оболочки желудка различной этиологии на фоне лечения Ребамипидом-СЗ

Показатели	1-ая группа		2-ая группа		Группа сравнения
	До лечения	После лечения	До лечения	После лечения	До лечения	После лечения
Слизистая оболочка тела желудка
гиперемия, баллы	2,2±0,41	0,2±0,41*	2,45±0,51	0,2±0,41**	2,34±0,23	1,21±0,11
Слизистая оболочка антрального отдела желудка
гиперемия, баллы	2,55±0,51	0,25±0,44*	2,60±0,50	0,3±0,47**	2,36±0,36	1,39±0,15
Эрозивные поражения
Наличие эрозий, %	100,0	0*	100,0	10,0**	100,0	20,00
Количество эрозий, баллы	1,60±0,49	0*	1,60±0,50	0,10±0,30**	1,05±0,48	0,8±0,12
max размер эрозий, см	0,42±0,10	0*	0,40±0,07	0,2±0,01	0,41±0,03	0,25±0,07
min размер эрозий, см	0,25±0,07	0*	0,22±0,04	0,1±0,01**	0,22±0,02	0,19±0,03

* - р<0,05 (различия между 1-ой группой и группой сравнения статистически достоверны); ** - р<0,05 (различия между 2-ой группой и группой сравнения статистически достоверны)

Анализ гистологических изменений слизистой оболочки желудка до и после лечения показал уменьшение выраженности в слизистой оболочке желудка воспалительных изменений как острого, так и хронического характера (таблица 3).

Таблица 3

Динамика морфологических изменений слизистой оболочки желудка у пациентов с эрозивными поражениями слизистой оболочки желудка различной этиологии на фоне лечения Ребамипидом-СЗ

Показатели, М±S	1-ая группа				2-ая группа		Группа сравнения
	До лечения		После лечения		До лечения	После лечения	До лечения		После лечения
Тело желудка
отек	1,55±0,51		0,45±0,51*		1,65±0,49	0,40±0,50*	1,40±0,15		1,13±0,47
кровоизлияния	1,35±0,49		0,30±0,47*		1,55±0,51	0,40±0,50*	1,60±0,15		0,50±0,14*
лейкоцитарная инфильтрация	1,90±0,64		0,90±0,31*		2,00±0,56	1,05±0,22*	2,05±0,31		1,55±0,23*
микроэрозии	1,30±0,47		0,25±0,44*		1,65±0,59	0,45±0,51*	0,80±0,35		0,50±0,51
лимфо-гистиоцитарная  инфильтрация	2,10±0,31*		1,1±0,31*		2,05±0,39	1,15±0,37*	2,16±0,12		1,88±0,22
Антральный отдел желудка
отек		2,05±0,51		0,85±0,37*	2,05±0,83	0,70±0,47*		1,38±0,14		1,25±0,12
кровоизлияния		1,55±0,51		0,40±0,51*	1,60±0,50	0,50±0,52*		1,25±0,12		0,88±0,17*
лейкоцитарная инфильтрация		2,40±0,68		0,95±0,22*	2,50±0,51	1,05±0,22*		2,25±0,19		1,68±0,22*
микроэрозии		1,70±0,47*		0,30±0,47*	1,80±0,62*	0,50±0,51*		0,88±0,17		0,50±0,24
лимфо-гистиоцитарная  инфильтрация		2,65±0,49		1,50±0,35*	2,70±0,47	1,35±0,49*		2,50±0,44		2,00±0,20

*р˂0.05 (сравнение показателей до лечения и после лечения)

Из представленных данных видно, что более значимое улучшение морфологического состояния слизистой оболочки желудка наблюдалось в группах исследования в первую очередь за счет уменьшения выраженности лейкоцитарной и лимфогистиоцитарной инфильтрации слизистой оболочки как тела, так и антрального отдела желудка. Следовательно, добавление Ребамипида-СЗ к терапии ингибиторами протонной помпы обеспечивает эффективную гастропротекцию и способствует достижению более полной регрессии воспалительных изменений в слизистой оболочке желудка у пациентов с эрозивными поражениями желудка.

Определение качества жизни пациента до и после лечения является неотъемлемой частью оценки эффективности терапии. По данным опросника SF-36 выявлено достоверное улучшение качества жизни у пациентов после курса Ребамипидом-СЗ, причем высокие показатели сохранялись и через 1 месяц после окончания лечения (таблица 4). Обращало на себя внимание, что при анализе показателей теста до и после лечения различия были достоверными по данных всех применяемых статистических подсчетов.

Таблица 4

Динамика качества жизни по данным опросника SF-36 у пациентов с эрозивными поражениями слизистой оболочки желудка различной этиологии на фоне лечения ребамипидом-СЗ

Результаты, M±S	До лечения	Сразу после лечения	Через 1 месяц после окончания лечения
Физическое функционирование	72,05±2,89	88,30±2,39*	88,10±1,77*
Ролевое физическое функционирование	70,83±2,94	87,30±2,13*	87,23±2,21*
Боль	60,38±4,75	89,25±1,86*	89,23±1,72*
Общее здоровье	62,45±4,42	87,40±2,07*	87,65±1,94*
Жизнеспособность	67,03±4,05	86,38±2,94*	86,90±2,50*
Социальное функционирование	71,13±4,11	87,65±2,90*	87,98±2,24*
Ролевое эмоциональное функционирование	72,40±3,54	86,50±2,68*	87,15±2,46*
Психологическое здоровье	70,00±4,03	87,18±2,85*	88,08±2,35*

*р˂0.05 (сравнение показателей до лечения и после лечения)

При анализе возможных побочных эффектов было установлено, что клинически значимых нежелательных явлений и новых жалоб у пациентов не отмечалось. Негативных изменений в клиническом и биохимическом анализах крови на фоне лечения не было. Аллергических реакций не наблюдалось.

Заключение

В результате лечения установлено, что назначение Ребамипида-СЗ является высокоэффективным и безопасным для пациентов с эрозивными поражениями слизистой оболочки желудка различной этиологии, в том числе вызванными приемом НПВП. Ребамипид-СЗ может быть рекомендован для курсового применения в комплексной терапии пациентов с различной патологией верхних отделов желудочно-кишечного тракта в качестве гастропротективного средства, способствующего восстановлению проницаемости слизистой оболочки желудка.

Литература:

1. France MM, Turner JR. The mucosal barrier at a glance. J Cell Sci. 2017 Jan 15;130(2):307-314. doi: 10.1242/jcs.193482. Epub 2017 Jan 6. PMID: 28062847; PMCID: PMC5278669.

2. Farré R, Vicario M. Abnormal Barrier Function in Gastrointestinal Disorders. Handb Exp Pharmacol. 2017;239:193-217. doi: 10.1007/164_2016_107. PMID: 27995392.

3. Oshima T, Miwa H. Gastrointestinal mucosal barrier function and diseases. J Gastroenterol. 2016 Aug;51(8):768-78. doi: 10.1007/s00535-016-1207-z. Epub 2016 Apr 5. PMID: 27048502.

4. Mu Q, Kirby J, Reilly CM, Luo XM. Leaky Gut As a Danger Signal for Autoimmune Diseases. Front Immunol. 2017 May 23;8:598. doi: 10.3389/fimmu.2017.00598. PMID: 28588585; PMCID: PMC5440529.

5. Joh T, Takezono Y, Oshima T, Sasaki M, Seno K, Yokoyama Y, Ohara H, Nomura T, Alexander JS, Itoh M. The protective effect of rebamipide on paracellular permeability of rat gastric epithelial cells. Aliment Pharmacol Ther. 2003 Jul;18 Suppl 1:133-8. doi: 10.1046/j.1365-2036.18.s1.15.x. PMID: 12925151.

6. Ishihara K, Komuro Y, Nishiyama N, Yamasaki K, Hotta K. Effect of rebamipide on mucus secretion by endogenous prostaglandin-independent mechanism in rat gastric mucosa. Arzneimittelforschung. 1992 Dec;42(12):1462-6. PMID: 1337697.

7. Suzuki T, Yoshida N, Nakabe N, Isozaki Y, Kajikawa H, Takagi T, Handa O, Kokura S, Ichikawa H, Naito Y, Matsui H, Yoshikawa T. Prophylactic effect of rebamipide on aspirin-induced gastric lesions and disruption of tight junctional protein zonula occludens-1 distribution. J Pharmacol Sci. 2008 Mar;106(3):469-77. doi: 10.1254/jphs.fp0071422. PMID: 18360096.

8. Nagano Y, Matsui H, Muramatsu M, Shimokawa O, Shibahara T, Yanaka A, Nakahara A, Matsuzaki Y, Tanaka N, Nakamura Y. Rebamipide significantly inhibits indomethacin-induced mitochondrial damage, lipid peroxidation, and apoptosis in gastric epithelial RGM-1 cells. Dig Dis Sci. 2005 Oct;50 Suppl 1:S76-83. doi: 10.1007/s10620-005-2810-7. PMID: 16184425.

9. Jaafar MH, Safi SZ, Tan MP, Rampal S, Mahadeva S. Efficacy of Rebamipide in Organic and Functional Dyspepsia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Dig Dis Sci. 2018 May;63(5):1250-1260. doi: 10.1007/s10620-017-4871-9. Epub 2017 Dec 1. PMID: 29192375.

10. Zhang S, Qing Q, Bai Y, Mao H, Zhu W, Chen Q, Zhang Y, Chen Y. Rebamipide helps defend against nonsteroidal anti-inflammatory drugs induced gastroenteropathy: a systematic review and meta-analysis. Dig Dis Sci. 2013 Jul;58(7):1991-2000. doi: 10.1007/s10620-013-2606-0. Epub 2013 Feb 28. PMID: 23456504.

11. Chitapanarux T, Praisontarangkul OA, Lertprasertsuke N. An open-labeled study of rebamipide treatment in chronic gastritis patients with dyspeptic symptoms refractory to proton pump inhibitors. Dig Dis Sci. 2008 Nov;53(11):2896-903. doi: 10.1007/s10620-008-0255-5. Epub 2008 May 2. PMID: 18452057.

12. Medic.Studio: изучение и диагностика [электронный ресурс]. URL: https://medic.studio/palliativnaya-meditsina/izuchenie-diagnostika-65793.html (дата обращения 24.08.2021)

13. Revicki D.A., Wood M., Wiklund I., Crawley J. Reliability and validity of the Gastrointestinal Symptom Rating Scale in patients with gastroesophageal reflux disease. Qual Life Res. 1998 Jan;7(1):75-83.

14. Новик А.А., Ионова Т.И. Руководство по исследованию качества жизни в медицине (3-е издание, переработанное и дополненное) / Под редакцией Ю.Л. Шевченко. - М.: Издательство РАЕН, 2012. - С. 528-530.

15. Барышникова Н.В., Белоусова Л.Н., Петренко В.В., Павлова Е.Ю. Оценка качества жизни гастроэнтерологических больных // Врач. – 2013. - № 7. – С. 62-65.

16. Adam B., T. Liebregts, Saadat-Gilani K. et al. Validation of the gastrointestinal symptom score for the assessment of symptoms in patients with functional dyspepsia. Alimentary Pharmacology and Therapeutics. – 2005. – Vol. 22, issue 4. - P. 357-363.

17. Недошивин А.О., Кутузова А.Э., Петрова Н.Н. и др. Исследование качества жизни и психологического статуса больных с хронической сердечной недостаточностью // Сердечная недостаточность. – 2000; 1 (4): 1–7 [Nedoshivin A.O., Kutuzova A.E., Petrova N.N. et al. Issledovanie kachestva zhizni i psikhologicheskogo statusa bol'nykh s khronicheskoi serdechnoi nedostatochnost'yu // Serdechnaya nedostatochnost'. – 2000; 1 (4): 1–7 (in Russ.)].

18. Новик А.А., Ионова Т.И., Кайдн П. Концепция исследования качества жизни в медицине / СПб: ЭЛБИ, 1999; 140 с. [Novik A.A., Ionova T.I., Kaidn P. Kontseptsiya issledovaniya kachestva zhizni v meditsine / SPb: ELBI, 1999; 140 s. (in Russ.)].

19. Ware J. The status of health assessment 1994 // Public Health. – 1995; 16: 327–54. DOI: 10.1146/annurev.pu.16.050195.001551.

20. Ware J., Sherbourne C. The Mos SF-36 item short form health sur-vey (SF-36): I. Conceptuel framework and item selection // Med. Care. – 1992; 30: 473–83.