Терапевтическая эквивалентность фиксированной комбинации индапамида с периндоприлом (Периндоприл плюс) у гериатрических пациентов

Терапевтическая эквивалентность фиксированной комбинации индапамида с периндоприлом (Периндоприл плюс) у гериатрических пациентов

М.Г. Мельник, к.м.н., доцент кафедры терапии №2 факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов

ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Краснодар

Therapeutic equivalence of a fixed combination of indapamide with perindopril (Perindopril plus) in geriatric patients

M.G. Melnik

Kuban State Medical University, Krasnodar, Russia

Резюме

Цель. Изучить терапевтическую эквивалентность дженерической фиксированной комбинации индапамида с периндоприлом (Периндоприл плюс, «Северная звезда», Россия) по отношению к оригинальному препарату у гериатрических пациентов с гипертонической болезнью (ГБ) и хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Материал и методы. Проведено исследование у 105 больных с ГБ и ХСН (мужчины – 68,6%; средний возраст – 80,3 ± 0,7 года), в котором оценивались антигипертензивное действие, способность к коррекции ХСН, наличие органопротекции, безопасность обоих препаратов. Результаты и обсуждение. При использовании дженерической фиксированной комбинации отмечено достижение целевого значения офисного АД через месяц наблюдения во всех случаях со стойким его поддержанием к 6-му месяцу исследования; достоверное (р < 0,05) снижение уровня домашнего мониторирования систолического артериального давления (САД) / диастолического артериального давления (ДАД) спустя месяц исследования на 26,1% / 28,0%, 6 месяцев – на 26,8% / 30,1%; достоверное (р < 0,05) снижение среднесуточного САД/ДАД через месяц наблюдения на 28,1% / 28,6% (через 6 месяцев – на 29,7% / 29,5%), среднедневного – через месяц наблюдения на 27,2% / 28,2% (через 6 месяцев – на 28,4% / 31,7%), средненочного – через месяц наблюдения на 22,4% / 24,1% (через 6 месяцев – на 24,3% / 27,1%); достоверное (р < 0,05) снижение через месяц наблюдения среднесуточного пульсового давления на 27,9% (среднедневного пульсового давления – на 25,8%, средненочного пульсового давления – на 20,1%), через 6 месяцев – на 30,4, 23,5, 20,3% соответственно; достоверное (р < 0,05) уменьшение каротидно-феморальной скорости распространения пульсовой волны через месяц на 17,9%, через 6 месяцев – на 26,8%; через полгода наблюдения – достоверное (р < 0,05) снижение конечного систолического объема левого желудочка (ЛЖ) на 10,6%, конечного диастолического объема ЛЖ – на 7,5%, индекса массы миокарда ЛЖ – на 11,5%, достоверное (р < 0,05) увеличение фракции выброса ЛЖ на 2,9%; достоверное (р < 0,05) уменьшение ФК ХСН – на 20,7% к концу исследования. По степени изменения данных показателей дженерическая фиксированная комбинация оказалась сопоставимой с оригинальным лекарственным средством. Побочных эффектов в группах сравнения, требовавших прекращения лечения, зарегистрировано не было. Выводы. Дженерическая фиксированная комбинация индапамида с периндоприлом (Периндоприл плюс, «Северная звезда», Россия) обладает терапевтической эквивалентностью по отношению к оригинальному препарату.

Ключевые слова: терапевтическая эквивалентность, фиксированная комбинация индапамида с периндоприлом, гериатрические пациенты.

Summary

Purpose. To study the therapeutic equivalence of the generic fixed combination of indapamide with perindopril (Perindopril plus, Severnaya Zvezda, Russia) in relation to the original drug in geriatric patients with hypertension (GB) and chronic heart failure (CHF). Material and methods. A study was conducted in 105 patients with GB and CHF (68.6% of men with average age 80.3 ± 0.7 years), which evaluated the antihypertensive effect, the ability to correct heart failure, the presence of organ protection, the safety of both drugs. Results and discussion. When using a generic fixed combination, the achievement of the target value of office blood pressure was observed after a month of observation in all cases with stable maintenance by 6 months of the study; significant (p < 0.05) decrease in the level of home monitoring of systolic blood pressure (SBP) / diastolic blood pressure (DBP), after a month of research, by 26.1% / 28.0%, 6 months – by 26.8% / 30.1%; a significant (p < 0.05) decrease in the average daily SBP / DBP after a month of observation by 28.1% / 28.6% (after 6 months by 29.7% / 29.5%), the average daily – after a month of observation by 27.2% / 28.2% (after 6 months by 28.4% / 31.7%), average nightly – after a month of observation by 22.4% / 24.1% (after 6 months by 24.3% / 27.1%); a reliable (p < 0.05) decrease after a month of monitoring the average daily pulse pressure by 27.9% (average daily pulse pressure by 25.8%, average nightly pulse pressure by 20.1%), after 6 months by 30.4%, 23.5%, 20.3% respectively; a significant (p < 0.05) decrease in the carotid-femoral pulse wave propagation velocity after a month by 17.9%, after 6 months – by 26.8%; after 6 months of observation, a reliable (p < 0.05) decrease in the final systolic volume of the left ventricle (LV) by 10.6%, the final diastolic volume of the LV – by 7.5%, the LV myocardial mass index – by 11.5%, significant (p < 0.05) increase in LV ejection fraction by 2.9%; significant (p < 0.05) decrease in FC of CHF by 20.7% by the end of the study. According to the degree of change in these indicators, a generic fixed combination was comparable to the original drug. No side effects were observed in the comparison groups requiring discontinuation of treatment. Conclusions. The generic fixed combination of indapamide with perindopril (Perindopril plus, Severnaya Zvezda, Russia) has therapeutic equivalence with respect to the original drug.

Key words: therapeutic equivalence, fixed combination of indapamide with perindopril, geriatric patients.

Выбор дженерика (препарата-копии, воспроизведенного препарата) у большинства практикующих специалистов нашей страны во многом базируется на результатах исследований его терапевтической эквивалентности по отношению к оригинальному препарату. Это происходит в значительной степени потому, что в своей работе врачи регулярно сталкиваются с неполноценными препаратами-копиями без достаточной доказательной базы, использование которых не обеспечивает достижения желаемых целей.

В соответствии с федеральным законом Российской Федерации от 12 апреля 2010 года № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» [1] проведение исследований по терапевтической эквивалентности осуществляется для выявления одинаковых клинических эффектов препаратов определенной лекарственной формы, что позволяет быстро оценить дженерик по заявленным качествам.

Вопрос о терапевтической эквивалентности воспроизведенного препарата в особых клинических группах всегда вызывал большой интерес, поскольку даже оригинальные препараты в определенных эпидемиологических, социальных, коморбидных и иных ситуациях могут демонстрировать иные фармакокинетические и фармакодинамические свойства, что влияет на режимы дозирования, особенности взаимодействия препаратов, вероятность развития нежелательных реакций и т. д. [2].

Проведение исследований терапевтической эквивалентности препаратов у гериатрической группы пациентов в настоящее время представляется чрезвычайно востребованным ввиду стремительного постарения населения планеты. Так, по данным экспертов ООН [3], к 2050 году каждый шестой человек в мире будет старше 65 лет – 16% населения (в 2019 году только каждый 11-й человек соответствовал данному возрастному критерию – 9% населения). В 2018 году, по информации тех же экспертов, впервые в истории наблюдения число людей во всем мире в возрасте 65 лет и старше превысило число детей в возрасте до 5 лет. Согласно прогнозам ООН, численность населения в возрасте 80 лет и старше утроится с 143 миллионов в 2019 году до 426 миллионов в 2050-м. Настоящая демографическая ситуация заставляет обращать пристальное внимание на проблему смертности во всем мире, изучать ее структуру и разрабатывать возможные профилактические программы, направленные на оптимизацию модифицируемых причин. Сегодня, по мнению экспертов Всемирной организации здравоохранения [4], большинство случаев смерти (31%) происходит по причине сердечно-сосудистых заболеваний, при этом подавляющее число смертей наблюдается в странах с низким и средним уровнем дохода, и сохранится данная тенденция продолжительное время.

Таким образом, высокая потребность в качественном и доступном дженерике у пациентов старших возрастных групп кардиологического профиля обусловливает актуальность проведения настоящего исследования.

Цель работы – изучить терапевтическую эквивалентность дженерической фиксированной комбинации индапамида с периндоприлом (Периндоприл плюс, «Северная звезда», Россия) по отношению к оригинальной фиксированной комбинации индапамида с периндоприлом (Нолипрел А / Нолипрел А форте / Нолипрел А Би-форте, «Сервье», Франция) у гериатрических пациентов с гипертонической болезнью (ГБ) и хронической сердечной недостаточностью (ХСН) для увеличения доступности качественной медицинской помощи.

Материал и методы

В исследование включено 105 больных с ГБ и ХСН (68,6% мужчин), проходивших лечение в ГБУЗ «Краевой клинический госпиталь для ветеранов войн им. проф. В.К. Красовитова» Минздрава Краснодарского края в 2019–2020 годах. Средний возраст пациентов составлял 80,3 ± 0,7 года.

Распределение больных по стадиям ГБ представлено на рис. 1, по степеням артериальной гипертензии (АГ) – на рис. 2, по стадиям ХСН – на рис. 3, по функциональному классу (ФК) ХСН – на рис. 4.

Рисунок 1. Распределение больных по стадиям ГБ.

Рисунок 2. Распределение больных по степеням АГ.

Рисунок 3. Распределение больных по стадиям ХСН.

Рисунок 4. Распределение больных по функциональному классу ХСН.

У всех пациентов имелись сопутствующие заболевания и состояния – в среднем 4,7 ± 0,3 на одного больного (табл. 1). Это свидетельствовало о тяжести объективного статуса исследуемых пациентов, необходимости взвешенного подхода к выбору их медикаментозного лечения с учетом совместимости лекарственных средств (ЛС) и отсутствия негативного влияния препаратов на течение коморбидного процесса.

Таблица 1

Сопутствующие заболевания и состояния у обследованных больных

Перед включением в исследование пациентам были выполнены:

• измерение офисного артериального давления (АД) в соответствии с рекомендациями по лечению больных АГ Европейского общества кардиологов (ЕОК) и Европейского общества по АГ (ЕОАГ) на каждой руке по три раза с интервалами 1–2 минуты (если первые два измерения отличались более чем на 10 мм рт. ст., то проводилось дополнительное измерение). За АД пациента было принято среднее значение из двух последних измерений. АГ диагностировалась при офисном значении систолического артериального давления (САД) ≥ 140 мм рт. ст. и (или) диастолического артериального давления (ДАД) ≥ 90 мм рт. ст. [5];
• самостоятельное измерение АД пациентами в домашних условиях в течение 3–7 дней – домашнее мониторирование АД (ДМАД). Об АГ при ДМАД, по рекомендациям ЕОК/ЕОАГ [5], свидетельствовало среднее САД ≥ 135 мм рт. ст. и (или) ДАД ≥ 85 мм рт. ст.;
• измерение АД через 1 и 3 минуты после принятия пациентами вертикального положения для исключения ортостатической гипотензии, проявляющейся снижением САД на ≥ 20 мм рт. ст. или ДАД на ≥ 10 мм рт. ст. при вышеуказанном изменении положения тела [5];
• электрокардиография на аппарате Shiller Cardiovit CH-6340 (Швейцария) с регистрацией стандартной электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 отведениях [6];
• бифункциональное мониторирование ЭКГ и АД в течение суток с использованием аппарата «МЭКГ-ДП-НС-01» (Россия) по традиционной методике с анализом частоты, характера сердечного ритма, эпизодов ишемии [7], уровня и характера колебания АД в дневные и ночные часы, а также показателей артериальной ригидности [8]. В качестве диагностических критериев АГ, по данным суточного мониторирования АД (СМАД), были приняты: среднедневное САД ≥ 135 мм рт. ст. и (или) среднедневное ДАД ≥ 85 мм рт. ст., средненочное САД ≥ 120 мм рт. ст. и (или) средненочное ДАД ≥ 70 мм рт. ст., среднесуточное САД ≥ 130 мм рт. ст. и (или) среднесуточное ДАД ≥ 80 мм рт. ст. [5];
• трансторакальная эхокардиография (Эхо-КГ) на ультразвуковом аппарате Toshiba Aplio MX (Япония) с учетом рекомендаций Европейской ассоциации сердечно-сосудистой визуализации и Американского эхокардиографического общества с определением общепринятых параметров [9, 10];
• определение ФК ХСН по шкале оценки клинического состояния (ШОКС) больного ХСН в модификации В.Ю. Мареева с учетом выраженности следующих признаков: изменение веса за последнюю неделю; жалобы на перебои в работе сердца, одышку; положение больного в постели; набухание шейных вен; наличие хрипов в легких, ритма галопа, отеков, увеличения печени; уровень САД [11];
• определение общеклинических анализов крови и мочи, биохимического анализа крови, в том числе липидного профиля, мочевины, креатинина, мочевой кислоты, глюкозы, электролитов, согласно действующему перечню проводимых лабораторных исследований для отечественных лечебно-профилактических учреждений [12].

Критерии исключения из исследования:

• возраст младше 60 лет;
• аллергические, псевдоаллергические реакции, идиосинкразия, индивидуальная непереносимость ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (и-АПФ), индапамида и других сульфонамидов;
• ортостатическая гипотензия;
• фибрилляция предсердий;
• сложные нарушения ритма сердца;
• тяжелый стеноз аортального и (или) митрального клапанов;
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• бронхиальная астма;
• декомпенсированная печеночная недостаточность;
• стеноз артерии единственной почки, двусторонний стеноз почечных артерий;
• хроническая болезнь почек со скоростью клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин./1,73 м²;
• изолированный прием индапамида, периндоприла или их нефиксированной комбинации в течение полугода до включения пациента в исследование;
• выраженные когнитивные нарушения.

Больные были рандомизированы методом конвертов в две группы лечения, оказавшиеся сопоставимыми по демографическим, клиническим показателям, характеру принимаемых препаратов для лечения сопутствующей патологии, мероприятиям, направленных на модификацию образа жизни.

Первая группа (основная, n = 53) – больные получали однократно утром дженерическую фиксированную комбинацию тиазидоподобного диуретика индапамида 0,625 мг с и-АПФ периндоприлом 2 мг (Периндоприл плюс, «Северная звезда», Россия), при отсутствии должного антигипертензивного эффекта доза препарата была увеличена через 1–2 недели лечения [5] до 1,25 мг / 4 мг и, при необходимости, до 2,5 мг / 8 мг соответственно.

Вторая группа (контрольная, n = 52) – больные получали однократно утром оригинальную фиксированную комбинацию тиазидоподобного диуретика индапамида 0,625 мг с и-АПФ периндоприлом 2,5 мг (Нолипрел А, «Сервье», Франция), при отсутствии должного антигипертензивного эффекта доза препарата была увеличена через 1–2 недели лечения [5] до 1,25 мг / 5 мг (Нолипрел А форте, «Сервье», Франция) и, при необходимости, до 2,5 мг / 10 мг (Нолипрел А Би-форте, «Сервье», Франция) соответственно.

Ежемесячно проводилась комплексная оценка состояния здоровья пациентов с регистрацией стандартной ЭКГ и контролем лабораторных анализов. Через 1 и 6 месяцев наблюдения больным повторно было выполнено бифункциональное мониторирование ЭКГ и АД, через 6 месяцев – Эхо-КГ.

Пациенты вели дневники, в которых регистрировали результаты ДМАД, включая измерения АД для исключения ортостатической гипотензии.

Больные были осведомлены, что при ухудшении самочувствия, развитии нежелательных эффектов они могут получить консультацию по телефону или явиться для осмотра ранее назначенного срока.

Критериями эффективности проводимого лечения служили:

• достижение целевого уровня офисного АД в соответствии с критериями ЕОК/ЕОАГ [5]: при условии хорошей переносимости лечения для пациентов в возрасте 60–64 лет при наличии изолированной АГ, АГ в комбинации с сахарным диабетом или ишемической болезнью сердца, или инсультом в анамнезе снижение САД до 130 мм рт. ст., но не менее 120 мм рт. ст., снижение ДАД до 70–79 мм рт. ст. (при наличии у пациентов 60–64 лет АГ в комбинации с хронической болезнью почек, а также у больных 65 лет и старше – до 130–139 / 70–79 мм рт. ст. соответственно);
• отсутствие АГ при ДМАД, что по рекомендациям ЕОК/ЕОАГ [5] отвечает среднему САД в течение 3–7 дней менее 135 мм рт. ст. и (или) среднему ДАД – менее 85 мм рт. ст.;
• нормализация уровня АД в ходе СМАД согласно требованиям ЕОК/ЕОАГ [5]: среднедневное САД менее 135 мм рт. ст. и (или) среднедневное ДАД менее 85 мм рт. ст., средненочное САД менее 120 мм рт. ст. и (или) средненочное ДАД менее 70 мм рт. ст., среднесуточное САД менее 130 мм рт. ст. и (или) среднесуточное ДАД менее 80 мм рт. ст.;
• уменьшение ФК ХСН;
• наличие органопротективного действия;
• отсутствие значимых побочных эффектов.

Статистическая обработка материала проводилась с использованием пакета прикладных программ Statistica 10. Нормальность распределения данных оценивалась с помощью теста Колмогорова–Смирнова. Изучаемые количественные показатели имели правильное распределение и представлены как среднее ± стандартное отклонение (М ± SD). При сравнении различий двух средних величин, рассчитанных для несвязанных между собой вариационных рядов, применялся t-критерий Стьюдента, для сравнения связанных совокупностей – парный t-критерий Стьюдента. Изучение связи между признаками проводилось с помощью коэффициента корреляции Пирсона (r). Достоверными считались различия при уровне значимости р < 0,05.

Результаты и обсуждение

Анализ антигипертензивного эффекта дженерической и оригинальной фиксированных комбинаций тиазидоподобного диуретика индапамида с и-АПФ периндоприлом показал, что достоверное (р < 0,05) снижение уровня офисного АД с достижением целевых значений отмечалось уже через месяц наблюдения во всех случаях и его поддержание стойко сохранялось к 6-му месяцу исследования (табл. 2). При этом степень снижения офисного АД между группами сравнения достоверно не отличалась через заявленные временные интервалы.

Таблица 2

Динамика офисного САД/ДАД (М ± SD)

Примечание: * – р < 0,05 по сравнению с исходными данными.