Влияние мелатонина на показатели артериального давления при различной выраженности десинхроноза

М. Г. Мельник, к. м. н., доцент кафедры терапии № 2 факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов

ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Краснодар

Influence of melatonin on blood pressure indicators with different severity of desynchronosis

M.G. Melnik
Kuban State Medical University, Krasnodar, Russia

Резюме
Цель. Изучить динамику показателей артериального давления (АД) под влиянием экзогенно вводимого мелатонина (Мелатонин-СЗ, «Северная звезда», Россия) при различных проявлениях десинхроноза циркадных ритмов АД (артериальной гипертензии – АГ, высоком нормальном АД) для определения схемы их эффективной компенсации. Материал и методы. В исследование включен 101 больной с десинхронозом циркадных ритмов АД – 52 пациента с АГ, составившие первую и вторую группы, и 49 лиц с высоким нормальным АД, представившие третью и четвертую группы. Больные второй и четвертой групп получали консервативную терапию, пациенты первой и третьей групп комбинировали ее совместно с мелатонином. Всем пациентам проводились измерение офисного АД, домашнее мониторирование АД (ДМАД), электрокардиография, суточное мониторирование АД (СМАД). Результаты и обсуждение. У больных первой и третьей групп по сравнению с группами традиционного лечения к концу периода наблюдения было установлено достоверно (р < 0,05) более сильное снижение офисного систолического АД (САД) / диастолического АД (ДАД): в первой группе по сравнению со второй – в 1,11 / 1,13 раза, в третьей группе по сравнению с четвертой – в 1,43 / 1,58 раза; достоверно более (р < 0,05) выраженное снижение САД/ДАД в ходе ДМАД – в 1,08 / 1,17 и 1,58 / 1,62 раза соответственно; достоверно (р < 0,05) более значительное снижение среднесуточного, среднедневного и средненочного САД/ДАД в ходе СМАД – в 1,13 / 1,20, 1,11 / 1,20, 1.23 / 1,25 и 1,47 / 1,31, 1,42 / 1,19, 1,54 / 1,41 раза соответственно; достоверно (р < 0,05) более частую регистрацию типа ритма dipper САД/ДАД – в 1,6 / 1,4 и 1,6 / 1,4 раза соответственно. Кроме того, у пациентов первой и третьей групп в динамике наблюдалось достоверное (р < 0,05) уменьшение среднедневной и средненочной вариабельности САД/ДАД (САД в первой группе на 27,3 и 41,3 % соответственно; ДАД в первой группе на 20,1 и 26,3% соответственно; САД в третьей группе на 13,5 и 25,2% соответственно; ДАД в третьей группе на 12,2 и 28,2% соответственно). Выводы. При различных проявлениях десинхроноза циркадных ритмов АД (АГ, высоком нормальном АД) назначение мелатонина (Мелатонин-СЗ, «Северная звезда», Россия) в дозе 3 мг в сутки за 30–40 минут до сна в течение месяца на фоне немедикаментозной терапии и антигипертензивных препаратов приводило к достоверно более эффективному снижению АД при его офисном измерении, ДМАД, СМАД с улучшением суточного (циркадного) ритма АД и нормализацией вариабельности АД. Ключевые слова: десинхроноз, артериальная гипертензия, высокое нормальное артериальное давление, мелатонин.

Summary
Purpose. To study the dynamics of blood pressure (BP) indicators under the influence of exogenously administered melatonin (Melatonin-SZ, Severnaya Zvezda, Russia) with various manifestations of desynchronosis of circadian BP rhythms (arterial hypertension – AH, high normal blood pressure) to determine the scheme of their effective compensation. Material and methods. The study included 101 patients with desynchronosis of circadian rhythms of blood pressure – 52 patients with hypertension, constituting the first and second groups, and 49 individuals with high normal blood pressure, representing the third and fourth groups. Patients of the second and fourth groups received conservative therapy, patients of the first and third groups combined it with melatonin. All patients underwent measurements of office blood pressure, home monitoring of blood pressure (ABPM), electrocardiography, 24-hour blood pressure monitoring (ABPM). Results and discussion. In patients of the first and third groups, compared with the traditional treatment groups, by the end of the observation period, a significantly (p < 0.05) decrease in office systolic blood pressure (SBP) / diastolic blood pressure (DBP) was established: in the first group compared with the second – 1.11 / 1.13 times, in the third group compared to the fourth – 1.43 / 1.58 times; significantly more (p < 0.05) pronounced decrease in SBP / DBP during DMAD – by 1.08 / 1.17 and 1.58 / 1.62 times, respectively, Significantly (p < 0.05) more pronounced decrease in average daily, average daily and average nighttime SBP / DBP during ABPM – by 1.13 / 1.20, 1.11 / 1.20, 1.23 / 1.25 and 1.47 / 1.31, 1.42 / 1.19, 1.54 / 1.41 times, respectively; reliably (p < 0.05) more frequent registration of the dipper rhythm type SBP / DBP – 1.6 / 1.4 and 1.6 / 1.4 times, respectively. In addition, the dynamics of patients in the first and third groups showed a significant (p < 0.05) decrease in the mean daily and mean nighttime SBP / DBP variability (SBP in the first group by 27.3 and 41.3 %, respectively; DBP in the first group by 20.1 and 26.3 %, respectively; SBP in the third group by 13.5 and 25.2%, respectively; DBP in the third group by 12.2 and 28.2 %, respectively). Conclusions. With various manifestations of desynchronosis of circadian rhythms of blood pressure (AH, high normal blood pressure), the prescription of melatonin (Melatonin-SZ, Severnaya Zvezda, Russia) at a dose of 3 mg per day 30–40 minutes before bedtime for a month against the background of non-drug therapy and antihypertensive drugs led to a significantly more effective decrease in blood pressure at its office measurement, DMAD, ABPM with an improvement in the circadian rhythm of blood pressure and normalization of blood pressure variability. Key words: desynchronosis, arterial hypertension, high normal blood pressure, melatonin

Десинхроноз представляет собой нарушение работы биологических часов, которые задают ритм с повторяющейся точностью различным системам жизнеобеспечения [1]. На сегодняшний день описано несколько форм десинхроноза. Так, внешний десинхроноз развивается вследствие патологии синхронности биологического ритма внешнему фактору (освещенность, гелиогеомагнитные излучения, атмосферное электричество, атмосферные фронты, парциальное давление кислорода и пр.), что проявляется смещением максимума активности физиологических функций по времени относительно акрофаз здоровых людей. Внутренний десинхроноз обусловлен сбоем циркадных ритмов гомеостатических функций между собой, что сопровождается нарушением последовательности физиологических процессов [1]. Острый десинхроноз возникает при экстренном рассогласовании датчиков времени (свет, температура и т. д.), например при быстром перемещении организма во время трансмеридиальных перелетов. Хронический десинхроноз формируется в результате повторных нарушений синхронизации биоритмов организма с датчиками времени. Примером такого вида десинхроноза может служить развитие патологии органов и систем у человека при сменной работе. Явный десинхроноз проявляется дискомфортом и нарушениями физиологических функций в виде жалоб на плохой сон, раздражительность, снижение аппетита, изменение артериального давления (АД), обострение болей в суставах и др. Со временем явный десинхроноз становится менее выраженным и организм переходит в состояние скрытого десинхроноза. Наконец, выделяют тотальный и частичный десинхроноз. В первом случае констатируют нарушение всей циркадной системы организма человека, во втором – некоторых суточных ритмов, которые в обычном состоянии связаны друг с другом [2].

Доказано, что длительно существующий десинхроноз может быть как предшественником заболеваний, так и результатом действия последних [3], поскольку метеорологические факторы способны приводить к явлениям декомпенсации, если механизмы адаптации несовершенны или подорваны болезнью. В частности, при перепадах атмосферного давления у больных артериальной гипертензией (АГ) часто отмечаются гипертонические кризы, у пациентов со стенокардией напряжения – приступы ангинозной боли; сезонные факторы способны приводить к изменениям в показателях функционального состояния больных с формированием сезонных обострений многих заболеваний (ярким примером являются обострения нервно-психических расстройств, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в весеннее и осеннее время года) [1].

В регуляции циркадных ритмов организма принимает участие гормон мелатонин [4]. Сегодня известны его эффекты по влиянию на многочисленные физиологические процессы, в том числе цикл «сон – бодрствование», температурные и иммунологические реакции, антиоксидантную и противоопухолевую защиту, колебания АД [5, 6]. Принимая во внимание большую значимость синхронизации биоритмов сердечно-сосудистой системы (ССС) для ее нормального функционирования, следует полагать, что при кардиологической патологии сформирован десинхроноз с качественным и (или) количественным дефицитом мелатонина. В этой связи весьма актуальным представляется проведение исследования по изучению результатов воздействия экзогенно вводимого мелатонина на чувствительные к нему маркеры циркадной системы разных этапов патологического процесса, а именно на показатели АД у больных с различной степенью выраженности гипертензивного состояния – от АГ до высокого нормального АД. Последнее расценивается в действующих российских [7] и европейских рекомендациях по диагностике и лечению артериальной гипертонии [8] как начинающаяся дисфункция контроля за АД, требующая соблюдения мероприятий по модификации образа жизни и даже назначения лекарственной терапии при очень высоком сердечно-сосудистом риске вследствие наличия сердечно-сосудистого заболевания.

Неуклонно возрастающий интерес в последние годы к проблематике десинхроноза с нарушением регуляции АД обусловлен и тем, что многие пациенты вынуждены принимать такие антигипертензивные препараты, как β-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов [3], диуретики, снижающие уровень мелатонина [9]. Кроме того, в организме вышеуказанный гормон невозможно депонировать, его концентрация прогрессивно уменьшается по мере старения человека [3], а секреция практически всегда угнетается у лиц с ожирением, избыточной массой тела, курением [10] – известными сердечно-сосудистыми факторами риска АГ [11], распространение которых несколько десятилетий подряд носит характер неинфекционной эпидемии [12, 13]. Таким образом, приведенные данные способствуют увеличению числа случаев десинхроноза и многообразию его форм в популяции, требующих для своей коррекции экзогенного введения мелатонина.

Цель работы – изучить динамику показателей АД под влиянием экзогенно вводимого мелатонина (Мелатонин-СЗ, «Северная звезда», Россия) при различных проявлениях десинхроноза циркадных ритмов АД (АГ, высоком нормальном АД) для определения схемы их эффективной компенсации.

Материал и методы
В исследование включен 101 больной – 52 пациента с АГ (53,8% мужчин; средний возраст – 62,5 ± 0,8 года) и 49 лиц с высоким нормальным АД (69,4 % мужчин; средний возраст – 45,8 ± 0,3 года), проходивших лечение в ГБУЗ ««Краевой клинический госпиталь для ветеранов войн им. проф. В.К. Красовитова» Минздрава Краснодарского края в 2019–2020 годах.

У 5 (9,6%) пациентов с АГ была диагностирована АГ I степени, у 20 (38,5%) – АГ II степени, у 25 (48,1%) – АГ III степени, у 2 (3,8%) – изолированная систолическая АГ, для коррекции которых были использованы антигипертензивные препараты основных и (или) дополнительных классов на немедикаментозном фоне [7, 8].

У 38 (77,6%) пациентов с высоким нормальным АД был выявлен очень высокий сердечно-сосудистый риск, в связи с чем, согласно рекомендациям экспертов Российского медицинского общества по артериальной гипертонии (РМОАГ) [7] и рабочей группы по лечению АГ Европейского общества кардиологов (ЕОК), Европейского общества по АГ (ЕОАГ) [8], они нуждались в назначении антигипертензивных препаратов совместно с мероприятиями, направленными на модификацию образа жизни. Оставшимся пациентам с высоким нормальным АД была предложена немедикаментозная антигипертензивная тактика.

30 (29,7 %) больных на первичном опросе сообщили, что для лечения кардиологической патологии они ранее принимали β-адреноблокаторы, 35 (34,7 %) – блокаторы медленных кальциевых каналов, 49 (48,5%) – диуретики, использование которых сопряжено с низким уровнем мелатонина.

Таблица 1
Сопутствующие заболевания и состояния у обследованных больных

АГ и высокое нормальное АД у всех наблюдаемых пациентов были диагностированы на фоне сопутствующих заболеваний и состояний (табл. 1) – в среднем 4,2 ± 0,2 на одного больного. При этом в структуре сопутствующей патологии 1/5 случаев приходилась на долю избыточной массы тела и ожирения, сопровождающихся, как известно, низким уровнем мелатонина

Анализ исходного статуса включенных в исследование лиц показал, что 34 (33,7 %) из них являются заядлыми курильщиками с индексом курящего человека более 200 [14] и индексом «пачко-лет» – более 20 [15]. Наличие пагубной привычки – курения у обследуемых больных дополнительно способствовало формированию у них дефицита мелатонина.

Перед включением в исследование пациентам были выполнены:

• измерение офисного АД согласно обновленным российским [7] и европейским рекомендациям по диагностике и лечению артериальной гипертонии [8] на каждой руке по три раза с интервалами 1–2 минуты (если первые два измерения отличались более чем на 10 мм рт. ст., проводилось дополнительное измерение). За АД пациента было принято среднее значение из двух последних измерений. Высокое нормальное АД диагностировалось при офисном значении систолического артериального давления (САД) 130–139 мм рт. ст. и (или) диастолического артериального давления (ДАД) 85–89 мм рт. ст., АГ I степени – САД 140–159 мм рт. ст. и (или) ДАД 90–99 мм рт. ст., АГ II степени – САД 160–179 мм рт. ст. и (или) ДАД 100–109 мм рт. ст., АГ III степени – САД ≥ 180 мм рт. ст. и (или) ДАД ≥ 110 мм рт. ст., изолированная систолическая АГ – САД ≥ 140 мм рт. ст. и ДАД < 90 мм рт. ст. [7, 8];
• самостоятельное измерение АД пациентами в домашних условиях в течение 3–7 дней – домашнее мониторирование АД (ДМАД). Об АГ при выполнении ДМАД, по рекомендациям РМОАГ/ЕОК/ ЕОАГ [7, 8], свидетельствовало среднее САД ≥ 135 мм рт. ст. и (или) ДАД ≥ 85 мм рт. ст.;
• измерение АД через 1 и 3 минуты после принятия пациентами вертикального положения для исключения ортостатической гипотензии, проявляющейся снижением САД на ≥ 20 мм рт. ст. или ДАД на ≥ 10 мм рт. ст. при вышеуказанном изменении положения тела [7, 8];
• электрокардиография на аппарате Shiller Cardiovit CH‑6340 (Швейцария) с регистрацией стандартной электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 отведениях [16];
• суточное мониторирование АД (СМАД) с использованием аппарата МДП-НС‑02с «Восход» (Россия) по традиционной методике с анализом уровня и характера колебания АД в дневные и ночные часы [17]. В качестве диагностических критериев АГ, по данным СМАД, были приняты: среднедневное САД ≥ 135 мм рт. ст. и (или) среднедневное ДАД ≥ 85 мм рт. ст., средненочное САД ≥ 120 мм рт. ст. и (или) средненочное ДАД ≥ 70 мм рт. ст., среднесуточное САД ≥ 130 мм рт. ст. и (или) среднесуточное ДАД ≥ 80 мм рт. ст. [7, 8]. Тип суточного (циркадного) ритма АД был определен с помощью степени ночного снижения (СНС) АД или суточного индекса: dipper – нормальная СНС АД (снижение АД на 10–20 %), non-dipper – недостаточная СНС АД (снижение АД на 0–10%), over-dipper – повышенная СНС АД (снижение АД более 20 %), night-peaker – повышение ночного АД. Вариабельность АД была рассчитана как стандартное отклонение от среднего значения АД в дневной и ночной периоды (нормальными значениями для САД приняты 15 мм рт. ст. днем и ночью, для ДАД – 14 мм рт. ст. днем и 12 мм рт. ст. ночью). При превышении хотя бы одного из четырех критических значений у пациента была диагностирована повышенная вариабельность АД [18].

Критерии исключения из исследования:

• аллергические, псевдоаллергические реакции, идиосинкразия, индивидуальная непереносимость мелатонина;
• ортостатическая гипотензия;
• фибрилляция предсердий;
• сложные нарушения ритма сердца;
• заболевания, поражающие крупные сосуды в области верхних конечностей;
• травмы рук;
• тяжелые дерматозы;
• серьезные заболевания крови (геморрагическая пурпура, тромбоцитопения и пр.);
• прием мелатонина в течение полугода до включения пациента в исследование;
• психологическая неустойчивость, связанная с проявлением повышенной агрессии или неспособностью самостоятельного обслуживания.

Методом конвертов больные с АГ были рандомизированы на первую и вторую группы, лица с высоким нормальным АД – на третью и четвертую группы; пациенты каждой пары групп были сопоставимы по демографическим, клиническим показателям, мероприятиям, направленным на модификацию образа жизни, характеру принимаемых антигипертензивных препаратов.

• Первая группа (n = 27) – больные с АГ – получали стандартную медикаментозную и немедикаментозную антигипертензивную терапию в сочетании с адаптогеном мелатонином (Мелатонин-СЗ, «Северная звезда», Россия) в дозе 3 мг в сутки за 30–40 минут до сна в течение месяца.
• Вторая группа (n = 25) – больные с АГ – получали стандартную медикаментозную и немедикаментозную антигипертензивную терапию
• Третья группа (n = 25) – лица с высоким нормальным АД – получали стандартную немедикаментозную антигипертензивную терапию и принимали адаптоген мелатонин (Мелатонин-СЗ, «Северная звезда», Россия) в дозе 3 мг в сутки за 30–40 минут до сна в течение месяца (при необходимости им были назначены стандартные антигипертензивные препараты).
• Четвертая группа (n = 24) – лица с высоким нормальным АД – получали стандартную немедикаментозную антигипертензивную терапию (при необходимости им были назначены стандартные антигипертензивные препараты).

Еженедельно проводилась комплексная оценка состояния здоровья пациентов с регистрацией стандартной ЭКГ. Через месяц наблюдения больным повторно было выполнено СМАД.

Пациенты вели дневники, в которых регистрировали результаты ДМАД, включая измерения АД для исключения ортостатической гипотензии, и частоту пульса.

Больные были осведомлены, что при ухудшении самочувствия, развитии нежелательных эффектов они могут получить консультацию по телефону или явиться для осмотра ранее назначенного срока.

Критериями эффективности проводимого лечения служили:

• достижение целевого уровня офисного АД в соответствии с критериями РМОАГ/ЕОК/ЕОАГ [7, 8] – при условии хорошей переносимости лечения для пациентов в возрасте 64 лет и моложе при наличии изолированной АГ, АГ в комбинации с сахарным диабетом или ишемической болезнью сердца, или инсультом в анамнезе снижение САД до 130 мм рт. ст., но не менее 120 мм рт. ст., снижение ДАД до 70–79 мм рт. ст. (при наличии у пациентов 64 лет и моложе АГ в комбинации с хронической болезнью почек, а также у больных 65 лет и старше – до 130–139 / 70–79 мм рт. ст. соответственно);
• отсутствие АГ при ДМАД, что, по рекомендациям РМОАГ/ЕОК/ ЕОАГ [7, 8], отвечает среднему САД в течение 3–7 дней менее 135 мм рт. ст. и (или) среднему ДАД – менее 85 мм рт. ст.;
• нормализация уровня АД в ходе СМАД согласно требованиям РМОАГ/ЕОК/ЕОАГ [7, 8]: среднедневно е САД менее 135 мм рт. ст. и (или) среднедневное ДАД менее 85 мм рт. ст., средненочное САД менее 120 мм рт. ст. и (или) средненочное ДАД менее 70 мм рт. ст., среднесуточное САД менее 130 мм рт. ст. и (или) среднесуточное ДАД менее 80 мм рт. ст.;
• улучшение суточного (циркадного) ритма АД;
• нормализация вариабельности АД.

Таблица 2
Динамика офисного САД/ДАД (М ± SD)

Таблица 3
Динамика домашнего мониторирования САД/ДАД (М ± SD)

ПОСМОТРЕТЬ ПОЛНУЮ ВЕРСИЮ