Опыт применения Фебуксостата-СЗ у коморбидного пациента с подагрой и высоким сердечно-сосудистым риском.

Опыт применения Фебуксостата-СЗ у коморбидного пациента с подагрой и высоким сердечно-сосудистым риском.

ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ,

Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева 6

Топорков М.М., Кольцов А.В., Свинцицкая И.С., Тыренко В.В.

Abstract. The article presents a brief overview of modern methods for achieving normouricemia in gout, taking into account comorbidity, primarily in patients with high cardiovascular risk. The presented own data on the efficacy and safety of the drug Фебуксостат-СЗ in patients with gout in combination with hypertension.

Keywords: gout, cardiovascular risk, normouricemia, febuxostat.

Резюме. В статье представлен краткий обзор современных методов достижения нормоурикемии при подагре с учетом коморбидности, в первую очередь у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском. Представленные собственные данные эффективности и безопасности препарата Фебуксоста-СЗ у пациентов с подагрой в сочетании с гипертонической болезнью.

Ключевые слова: подагра, сердечно-сосудистый риск, нормоурикемия, фебуксостат.

Введение.

В современной клинической практике трудно встретить пациента с каким-либо изолированным заболеванием. Чаще всего имеет место совокупность патологических состояний, которые усугубляют течение друг друга. В последнее десятилетие широкое распространение получило понятие коморбидности, что также нашло свое отражение в клинической ревматологии. Так, пациенты с воспалительными ревматическими заболеваниями имеют высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) по сравнению с населением в целом [20]. Накопленные данные свидетельствуют о повышенной сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности при таких заболеваниях как подагра, васкулит, системная склеродермия, миозит, смешанное заболевание соединительной ткани, синдром Шегрена, системная красная волчанка и антифосфолипидный синдром [10-14]. При этом, данный факт нельзя просто объяснить различиями распространенности традиционных факторов риска ССЗ. Как всем известно, хроническое воспаление является ключевым фактором в патогенезе ССЗ при ревматической патологии. Для лечения таких пациентов необходимо четкое понимание взаимосвязей между воспалением, иммунитетом и кардиометаболическими расстройствами.

Одним из наиболее распространенных заболеваний в ревматологии является подагра. По самым скромным подсчетам распространенность на территории Российской Федерации достигает 0,3% взрослого населения [15]. При этом, наиболее часто этим заболеванием страдают лица мужского пола трудоспособного возраста, а, учитывая урбанизацию населения, сопровождающуюся резким увеличением распространенности алиментарного ожирения и метаболического синдрома, пик заболеваемости в настоящий момент приходится на лиц в возрасте 30-40 лет. Однако, данный портрет характерен не только для пациентов, страдающих ревматическими заболеваниями, но и для пациентов с сердечно-сосудистой патологией (ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия и т.д.), сахарным диабетом, гиперлипидемией, хронической болезнью почек. Согласно официальной статистике смертность в Российской Федерации от сердечно-сосудистых заболеваний в 2020 г. составила 167,9 на 100000 населения (лица трудоспособного возраста, обоих полов). Подтверждением данных результатов может быть исследование NHANES I (the National Health Аnd Nutrition Examination Survey), в котором отмечалась взаимосвязь между гиперурикемией (ГУ) и сердечно-сосудистой смертностью. Так, на фоне повышения уровня мочевой кислоты (МК) в крови отмечалось увеличение риска смерти от ишемической болезни сердца (ИБС) на 77% у мужчин и на 300% у женщин [17].

Таким образом, можно говорить о значимости данной проблемы не только для ревматологов, но и для терапевтов (кардиологов, эндокринологов, нефрологов). Разработка клинических рекомендаций только по какой-либо узкой специальности в настоящее время не совсем актуальна. В свете вышеизложенного широко востребованы данные регистров с учетом коморбидной патологии, а также научные публикации, основанные на стыке специальностей, например, ревматология, кардиология, эндокринология.

Согласно рекомендациям Ассоциации ревматологов России 2018 г уратснижающая терапия инициируется пациентам с дебютом подагры в возрасте менее 40 лет при наличии почечной патологии, коморбидных заболеваний сразу после первого приступа артрита. Пациентам старше 40 лет без коморбидности предписано назначать уратснижающую терапию со стойкой гиперурикемией и острыми атаками артрита (с частотой приступа ≥2 в год), хроническим артритом, наличием тофусов. Нам представляется, что такой подход является не совсем своевременным (запаздывающим), т.к. зачастую пациент имеет осложнения длительно существующей гиперурикемии в виде вовлечения в процесс почек, в частности, подагрической нефропатии, уратного нефролитиаза. Проблема возможной терапии бессимптомной гиперурикемии активно обсуждается различными ревматологическими сообществами мира, однако, в отечественных рекомендациях эти положения до сих пор не закреплены законодательно.

Согласно консенсусу по ведению пациентов с гиперурикемией и высоким сердечно-сосудистым риском, разработанным под руководством академика И.Е. Чазовой необходимо считать высоким уровень мочевой кислоты (МК) более 360 мкмоль/л, а также оценивать наличие сопутствующих заболеваний. Соответственно, в этой группе считать целевым уровень МК в сыворотке крови ниже 300 мкмоль/л [3].

Согласно объединенным данным 3 фазы клинических исследований (исследования АРЕХ, РАСТ и СОNFIRМЅ) у пациентов с подагрой частота нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы составила 0,7 в группе больных, получавших аллопуринол, в сравнении с частотой 0,6 случаев на 100 пациенто-лет в группе больных, получавших фебуксостат.

В пострегистрационном исследовании САRЕЅ частота серьезных сердечно-сосудистых событий была сходной у пациентов, принимавших фебуксостат, по сравнению с пациентами, получавшими аллопуринол, но наблюдалась более высокая частота случаев смерти по причинам, связанным с сердечно-сосудистой патологией (4,3% по сравнению с 3,2% пациентов). Это позволило ввести серьезные ограничения по применению фебуксостата у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

В 2022 свет увидели рекомендации EULAR по управлению сердечно-сосудистыми рисками при ревматических заболеваниях и заболеваниях опорно-двигательного аппарата, включая системную красную волчанку и антифосфолипидный синдром 2022 [2], которые изменили отношение к гипоурикемической терапии у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском. В этом документе критически проанализированы и пересмотрены результаты исследования CARES, а также продемонстрировано, что исследование FAST показало более достоверные данные.

Исследователи пришли к выводу, что аллопуринол не имеет преимуществ в первичном назначении перед фебуксостатом в разрезе увеличения кардиоваскулярного риска. Исследование FAST не показало различий в сердечно-сосудистых событиях между пациентами, принимавшими аллопуринол или фебуксостат. Не было отмечено различий в количестве сердечно-сосудистых событий, в зависимости от используемой дозы и продолжительности лечения. Это подтверждают и опубликованные в 2019 г. результаты исследования FREED, в котором оценивалась частота возникновения церебральных, сердечно-сосудистых и почечных осложнений у пациентов старше 65 лет, получавших фебуксостат, аллопуринол и группа у пациентов, корректировавших гиперурикемию модификацией образа жизни.

В окончательном же выводе изложено, что на данный момент у пациентов с подагрой в плане терапии нет предпочтения определенному уратснижающему препарату с точки зрения сердечно-сосудистой системы. (уровень доказательности 1b) [2].

Цель исследования: оценить эффективность и переносимость отечественного препарата Фебуксостата-СЗ у пациентов с подагрой с высоким сердечно-сосудистым риском.

Материалы и методы: проведено одноцентровое клиническое проспективное наблюдение применения препарата Фебусксостат-СЗ 80 мг у пациентов с подагрой в сочетании с гипертонической болезнью. Период наблюдения составил 6 месяцев. Всего в исследование было включено 50 пациентов с установленным диагнозом подагры в соответствии с классификационными критериями ACR/EULAR 2015 г. Диагноз гипертонической болезни выставлялся на основании Российских клинических рекомендаций по артериальной гипертензии [19]. Все пациенты - мужчины. На момент включения в исследование пациенты не получали лечение по поводу подагры или получали аллопуринол, но не достигли целевого сывороточного уровня МК (<360 мкмоль/л; для больных с тяжелой тофусной подагрой или значимым сердечно-сосудистым риском: <300 мкмоль/л). Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) составляла ˃ 30 мл/мин (по формуле Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration, CKD-EPI). Неэффективность уратснижающей терапии оценивалась анамнестически и заключалась в недостижении целевых цифр мочевой кислоты, в том числе, на фоне нежелания далее принимать аллопуринол. Решение о назначении фебуксостата при отсутствии анамнеза по приему аллопуринола принималось при наличии тофусной подагры и/или снижения уровня клубочковой фильтрации ниже 60 мл/мин. С целью профилактики приступов острого артрита проводилась стандартная профилактическая противовоспалительная терапия препаратом напроксен 100 мг. Всем пациентам назначался Фебуксостат-СЗ 80 мг вне подагрического артрита. При визитах в первый день и через полгода оценивался клинический статус, лабораторный профиль (общий анализ крови, мочи, липидный спектр, уровень глюкозы крови, креатинина, мочевой кислоты, трансаминаз), подсчет скорости клубочковой фильтрации, выполнялись инструментальные исследования (электрокардиография, эхокардиография, холтеровское мониторирование ЭКГ и АД по показаниям, ультразвуковое исследование брюшной полости и почек).

Все пациенты заполняли Российский опросник количественной оценки приверженности к лечению “КОП-25” [18]. Полученные результаты отображаются в процентах, где значения ниже 50% характеризуют низкую приверженность, 50-75% - среднюю, а более 75% - высокую. Проводилась оценка динамики состояния здоровья с помощью опросника SF-36.

Анализировались эпизоды острого подагрического артрита на фоне терапии препаратом Фебуксостат-СЗ, а также возможные сердечно-сосудистые события (госпитализация по причине сердечно-сосудистой патологии, сердечно-сосудистая смерть, декомпенсация артериальной гипертензии, ИБС, сердечной недостаточности не требующая госпитализации), наличие аллергических реакций.

Клинико-демографические особенности пациентов представлены в таблице 1.

Статистическая обработка осуществлялась с помощью пакета программ IBM SPSS STATISTICS, Version 10.0 (IBM, США). Оценка значимости различий количественных показателей в связанных выборках по критерию Вилкоксона (Wilcoxon Matched Pairs Test); оценка нормальности распределения признаков проводилась с помощью W-критерия Шапиро-Уилка. Для проверки гипотез о равенстве использовался t-критерий Стьюдента при нормальном распределении непрерывной переменной или критерий Манна–Уитни при отсутствии нормальности. Категориальные показатели представлены абсолютными и относительными (в %) частотами, количественные показатели описывались средними значениями (m) и стандартными отклонениями (SD), если имели нормальное распределение, и медианами и межквартильными промежутками Ме [LQ; HQ], − в противном случае. Пороговый уровень значимости статистических выводов составлял р˂0,05.

Таблица 1

Клинико-демографические особенности пациентов

Полученные результаты.

Анализ полученных результатов за 6 месяцев наблюдения показал положительную динамику в отношении подагры. Так, в группе наблюдения отмечалось стойкое снижение уровня мочевой кислоты с 514,7 [496; 551] до 270,6 [233; 306] мкмоль/л (р˂0,0001). Уровень достижения целевых показателей в 360 мкмоль/л составил 100 %, в группе высокого сердечно-сосудистого риска или при наличии тофусов 300 мкмоль/л составил 82%. Средний уровень уратснижающего эффекта составил 260,9 мкмоль/л (от 190 мкмоль/л до 400 мкмоль/л). У одного пациента из группы не получавших профилактическую противоспалительную терапию был зарегистрирован острый подагрический артрит, что потребовало назначение напроксена. Динамика уровня креатинина показала достоверно значимое снижение уровня с 100,2 [93,8; 112] до 98,7 [91,2; 108] мкмоль/л (р˂0,03), что является одним из преимуществ в назначении исследуемого препарата. При этом, уровень СКФ в динамике не показал достоверно значимых изменений и составил 67,7[62,1; 76,3] на момент включения в исследование и 70,4 [64,4; 79,9] мл/мин/1,73м2 через 6 месяцев (р˃0,05). Согласно же данным Елисеева М.С. и соавторов (2022) прирост СКФ у пациентов с подагрой составил порядка 1 мл/мин (с 63,98 до 64,74 мл/мин). [7].

За исследуемый период у пациентов не было зарегистрировано каких-либо нежелательных явлений, в первую очередь сердечно-сосудистых событий. В целом, отмечалось стабильное течение всех сопутствующих заболеваний (ИБС, артериальная гипертензия, ХСН). Неотложных и плановых госпитализаций, а тем более летальных исходов зафиксировано не было. Данный факт свидетельствует о безопасном применении препарата Фебуксостат-СЗ у пациентов с ССЗ. Однако, учитывая небольшой временной промежуток наблюдения, данный вывод может быть предварительным и требует дальнейшего исследования. Это сопоставимо с исследованием CONFIRMS [8].

Оценка динамики качества жизни на основании опросника SF-36 (один из немаловажных аспектов для пациентов) показала хорошие результаты. Выявлена положительная динамика (р˂0,01) практически по всем аспектам опросника SF-36, включающего в себя следующие пункты: физическое функционирование; ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием; общее состояние здоровья; жизненная активность; социальное функционирование; общее физическое благополучие; общее душевное благополучие, за исключением интенсивность боли. Данный факт является закономерным, так как изучаемый препарат не обладает анальгезирующим эффектом. Данные представлены в рисунке 1. Полученный результат, мы считаем наиболее важным, так как для пациента улучшение качества его жизни является приоритетным и говорит об эффективности терапии, в том числе позволяет улучшить его приверженность к терапии и, тем самым, снизить нагрузку на систему здравоохранения. 

Физическое функционирование (ФФ), Ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием (РФФС), интенсивность боли (ИБ), общее состояние здоровья (ОСЗ), жизненная активность (ЖА), социальное функционирование (СФ), ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием (РФЭС), психическое здоровье (ПЗ), общее физическое благополучие (ОФБ), общее душевное благополучие (ОДБ), ВАШ визуально-аналоговая шкала. P˂0,01 (кроме ИБ)

Рисунок 1. Динамика качества жизни на основании опросника SF-36 + ВАШ

Анализ приверженности к терапии на основании опросника КОП-25 также показал положительный результат. Так, учитывая отсутствие эпизодов острого подагрического артрита, стойкое снижение уровня МК, возможность приема препарата при наличии коморбидной патологии показали повышение доверия пациентов как непосредственно к медицинскому персоналу, так и к проводимой терапии. Причем, отмечалась положительная динамика (р˂0,0005) по всем аспектам опросника, начиная от приверженности к лекарственной терапии и медицинскому сопровождению, заканчивая модификацией образа жизни. Данные представлены в таблице 2.

Таблица 2

Динамика приверженности пациентов

Заключение. Применение отечественного препарата Фебуксостат-СЗ у пациентов с сердечно-сосудистыми рисками согласно обновленным критериям EULAR 2022 при достижении значимого уратснижающего эффекта, не сопровождается дополнительными сердечно-сосудистыми рисками. Этот аспект подтверждается проведенным нами исследованием. Результаты показывают, что современная эффективная доступная уратснижающая терапия препаратом Фебуксостат-СЗ позволяет достигать целей лечения в значительно большом проценте случаев без увеличения кардиоваскулярных рисков.

Литература:

1. Клиническая ревматология // Руководство для практических врачей, издание третье // Под ред. В.И. Мазурова. – М.: Е-ното, 2021.

2. Drosos GC, Vedder D, Houben E, et al. EULAR recommendations for cardiovascular risk management in rheumatic and musculoskeletal diseases, including systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome Annals of the Rheumatic Diseases Published Online First: 02 February 2022. doi: 10.1136/annrheumdis-2021-221733.

3. Чазова И.Е., Жернакова Ю.В., Кисляк О.А. и др. Консенсус по ведению пациентов с гиперурикемией и высоким сердечно-сосудистым риском. Системные гипертензии. 2019; 16 (4): 8–21.

4. Беляева И.Б., Мазуров В.И., Петрова М.С. и др. Международные и российские рекомендации по уратснижающей терапии у коморбидных пациентов с гиперурикемией или подагрой // Эффективная фармакотерапия. 2021. Т. 17. № 7. С. 32–38.

5. Громова М.А., Цурко В.В. Новые рекомендации Американской коллегии ревматологов по ведению больных подагрой (2020). Комментарии к некоторым позициям. РМЖ. Медицинское обозрение. 2021;5(2):89-95. DOI: 10.32364/2587-6821-2021-5-2-89-95.

6. Ильиных ЕВ, Владимиров СА, Елисеев МС. Фебуксостат в терапии подагры: от теории к практике. Современная ревматология. 2017;11(4):83–88.

7. Елисеев М.С., Желябина О.В., Чикина М.Н., Тхакоков М.М. Эффективность фебуксостата у пациентов с подагрой в зависимости от функции почек. РМЖ. Медицинское обозрение. 2022;6(3):140-147. DOI: 10.32364/2587-6821-2022-6-3-140-147.

8. Елисеев М.С., Новикова А.М. По следам исследования CARES: сердечно-сосудистая безопасность фебуксостата. РМЖ. 2020; 7:39-42.

9. Желябина ОВ, Елисеев МС. Ингибиторы ксантиноксидазы при асимптоматической гиперурикемии. Современная ревматология. 2019;13(4):137–142.

10. Clarson LE, Chandratre P, Hider SL, et al. Increased cardiovascular mortality associated with gout: a systematic review and meta-analysis. Eur J Prev Cardiol 2015;22:335–43.doi:10.1177/2047487313514895

11. Kuo C-F, Yu K-H, See L-C, et al .Risk of myocardial infarction among patients with gout: a nationwide population-based study. Rheumatology 2013;52:111–7.doi:10.1093/rheumatology/kes169

12. Houben E, Penne EL, Voskuyl AE, et al. Cardiovascular events in anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a meta-analysis of observational studies. Rheumatology 2018;57:555–62.doi:10.1093/rheumatology/kex338

13. Houben E, Mendel A, van der Heijden JW ,et al. Prevalence and management of cardiovascular risk factors in ANCA-associated vasculitis. Rheumatology 2019;58:2333–5.doi:10.1093/rheumatology/kez229

14. Cen X ,Feng S, Wei S,et al .Systemic sclerosis and risk of cardiovascular disease: a PRISMA-compliant systemic review and meta-analysis of cohort studies. Medicine 2020;99:e23009.doi:10.1097/MD.0000000000023009

15. Галушко Е.А., Насонов Е.Л. Распространенность ревматических заболеваний в России // Альманах клинической медицины. 2018. Т. 46. № 1. С. 32–39.

16. Здравоохранение в России. 2021: Стат.сб./Росстат. - М., 2021. – 171 с.

17. Fang J., Alderman M. Serum uric acid and cardiovascular mortality: The NHANES I epidemiologic follow-up study, 1971–1992. National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA 2000;238:2404–10.

18. Николаев Н.А. Руководство по клиническим исследованиям внутренних болезней (научная монография). Москва, 2015, 74 с.

19. Артериальная гипертензия у взрослых. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2020;25(3):3786. doi:10.15829/1560-4071-2020-3-3786

20. Марусенко И.М., Польская И.И. Системное воспаление как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний: обзор литературы. CardioСоматика. 2018; 9 (1): 40–46.

Сведения об авторах:

Топорков Михаил Михайлович — к.м.н., старший преподаватель кафедры факультетской терапии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова; 194044, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6Ж; ORCID iD 0000-0002-7417-7509.

e-mail: mikhtop@ya.ru

Кольцов Андрей Валентинович – к.м.н., докторант Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова. 194044, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6Ж; ORCID 0000-0001-9881-4587.

e-mail: andrewkoltsov83@gmail.com

Свинцицкая Ирина Сергеевна — к.м.н., доцент кафедры факультетской терапии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова; 194044, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6Ж; ORCID iD 0000-0002-1317-8276.

Тыренко Вадим Витальевич – д.м.н., профессор, начальник кафедры факультетской терапии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова; 194044, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6Ж; ORCID iD 0000-0002-0470-1109.