Фебуксостат в терапии гиперурикемии: фокус на кардиоваскулярную безопасность

Фебуксостат в терапии гиперурикемии: фокус на кардиоваскулярную безопасность

Барсуков А.В., заместитель главного врача АО “Кардиоклиника”, д.м.н., профессор

Резюме

Мировой опыт применения фебуксостата у больных подагрой и гиперурикемией насчитывает более десяти лет. В ряде исследований твёрдо доказана большая эффективность фебуксостата по сравнению с аллопуринолом в отношении достижения целевой урикемии. Фармакологические свойства фебуксостата предопределяют безопасность его применения у пациентов с хронической почечной дисфункцией лёгкой и умеренной степени тяжести. В отдельных исследованиях установлена способность фебуксостата замедлять прогрессирующее ухудшение почечной функции. С учётом противоречивых данных о сердечно-сосудистых рисках, полученных в некоторых исследованиях с участием фебуксостата, препарат позиционирован в качестве урат-снижающего средства второй линии при лечении подагры. К настоящему времени стали доступными результаты многоцентрового рандомизированного клинического исследования FAST и нескольких мета-анализов, нацеленных на уточнение кардиоваскулярной безопасности фебуксостата у пациентов с подагрой и гиперурикемией. Полученные важные данные в значительной мере расширили представления о пользе и безопасности включения фебуксостата в схемы лечения подагры с учётом имеющегося анамнеза кардиоваскулярной патологии. Появление на отечественном фармацевтическом рынке экономически доступного препарата Фебуксостат-СЗ, выпущенного компанией НАО «Северная звезда», совпало с прогрессом в области изучения эффективности и безопасности фебуксостата у больных высокого сердечно-сосудистого риска.

Ключевые слова: гиперурикемия, подагра, сердечно-сосудистый риск, урат-снижающая терапия, безопасность, фебуксостат.

Введение. Общие сведения о фебуксостате

Фебуксостат – уратснижающий препарат, который более 10 лет назад был одобрен для лечения подагры управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в США и Европейским агентством лекарственных препаратов (ЕМА). Это метаболизируемый в печени и экскретируемый почками непуриновый высоко селективный ингибитор ксантин-оксидазы, особенно полезный для пациентов, которые устойчивы к применению аллопуринола или имеют плохую переносимость последнего. Фебуксостат по сравнению с аллопуринолом обладает более мощным влиянием на уровень мочевой кислоты сыворотки. Считается, что суточная доза фебуксостата 80 мг приблизительно эквивалентна суточной дозе аллопуринола 300 мг. В ранних исследованиях фебуксостат в дозе ≤120 мг/сут приводил к более эффективному по сравнению с аллопуринолом (в дозе ≤300 мг/сут) достижению целевого уровня мочевой кислоты в сыворотке [Becker MA et al., 2010].

Изначально, фебуксостат рассматривался как предпочтительный препарат у пациентов, которые не смогли достичь целевого уровня мочевой кислоты в сыворотке на фоне терапии аллопуринолом. По данным мета-анализа С. Borghi et al. (2016), 70,3% пациентов, получавших фебуксостат, достигли урикемии менее 6 мг/дл (360 мкмоль/л), при этом редукция сывороточного уровня мочевой кислоты составила 45.3% от исходных значений [Borghi C et al., 2016]. Фебуксостат, наряду с более активным влиянием на урикемию, по данным систематического обзора и мета-анализа L. Faruque et al. (2013), характеризовался сопоставимыми с аллопуринолом эффективностью в отношении обострений подагры (ОР 1,16, 95% ДИ 1,03–1,30) и рисками любых нежелательных явлений (ОР 0,94, 95% ДИ 0,90-0,99) [Faruque LI et al., 2013].

Фебуксостат и хроническая болезнь почек

Признанным преимуществом фебуксостата считается отсутствие необходимости ограничения дозы данного препарата при хронической болезни почек (ХБП) лёгкой или средней степени тяжести. У таких пациентов была установлена более высокая по сравнению с аллопуринолом эффективность в отношении контроля уровня мочевой кислоты (ОР 0.85, 95% ДИ 0.75–0.97) [Borghi C et al., 2016]. По данным работы A. Whelton et al. (2013), урат-снижающая терапия фебуксостатом привела к замедлению снижения почечной функции у больных подагрой [Whelton A et al., 2013]. В многоцентровом исследовании FEATHER, в котором пациенты с гиперурикемией (n=467) были рандомизированы 1:1 по назначению фебуксостата или плацебо на протяжении 108 недель, была показана относительная безопасность активной терапии при хронической болезни почек 3 стадии [Kimura K et al., 2018].

X. Liu et al. (2019) исследовали безопасность урат-снижающей терапии у 208 додиализных пациентов с ХБП 3-5 стадии в сочетании с бессимптомной гиперурикемией. Авторы показали, что в течение 6 месяцев лечения целевой уровень мочевой кислоты в сыворотке (менее 360 мкмоль/л) достигли 96% лиц, получавших фебуксостат, и 38% лиц, получавших аллопуринол [Liu X. et al., 2018]. К исходу наблюдения расчётная скорость клубочковой фильтрации в группе фебуксостата возросла с 28.45 до 30.65 мл/мин/1.73 м², а в группе аллопуринола снизилась с 28.06 до 24.39 мл/мин/1.73 м². Улучшение фильтрационной функции почек сопровождалось уменьшением протеинурии. Исследователи также отметили, что у большинства пациентов (у 83%), достигших целевого уровня мочевой кислоты в сыворотке на фебуксостате, достаточная поддерживающая доза этого препарата соответствовала 20 мг/сут [Liu X. et al., 2018].

Эксперты Американской коллегии ревматологии рекомендуют инициировать урат-снижающую терапию при ХБП с малых доз аллопуринола (≤100 мг/сут) или фебуксостата (≤40 мг/сут) с последующей титрацией до более высоких доз при необходимости [FitzGerald JD et al., 2020]. В сетевом мета-анализе 16 исследований с участием 1943 пациентов с ХБП и гиперурикемией было установлено, что при отчётливом преимуществе фебуксостата над аллопуринолом в аспекте снижения содержания мочевой кислоты в крови, первый по сравнению со вторым также демонстрировал тенденцию к замедлению ухудшения функции почек [Liu X et al., 2021].

Фебуксостат и сердечно-сосудистый риск: о чем говорят достижения доказательной медицины?

Несмотря на очевидную способность фебуксостата, благодаря своим фармакодинамическим свойствам, восполнить важный терапевтический пробел в популяции лиц с гиперурикемией, его одобрение названными Европейской (EMA) и Северо-Американской (FDA) организациями проходило достаточно торпидно, учитывая установленное в ранних исследованиях некоторое (по сути, условное) относительное увеличение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний на фоне терапии фебуксостатом (80 или 120 мг / сутки) по сравнению с аллопуринолом [Becker MA et al., 2005]. После нескольких циклов проверки, агентство EMA одобрило фебуксостат в суточных дозировках 80 и 120 мг, а управление FDA, ориентируясь на использованную тактику применения данного препарата в исследовании CONFIRMS, одобрило фебуксостат в суточных дозировках 40 и 80 мг [Becker MA et al., 2010.].

Определённое значение для признания пользы фебуксостата имеют результаты исследования FREED, анонсированные на Европейском конгрессе кардиологов в 2018 году. В этом исследовании более 1000 пожилых пациентов с гиперурикемией (уровень мочевой кислоты в сыворотке >7.0 мг/дл (420 мкмоль/л) и ≤9.0 мг/дл (540 мкмоль/л)) в сочетании с одним и более факторов риска церебрального, сердечно-сосудистого или почечного заболевания были рандомизированы в группы фебуксостата (40 мг/сут), аллопуринола (100 мг/сут) и отсутствия медикаментозной урат-снижающей терапии. По данным этого исследования, подход, основанный на фебуксостате, снизил уровень мочевой кислоты до 4.5± 1.5 мг/дл (270 мкмоль/л), а альтернативный подход – до 6.76 ± 1.45 мг/дл (405 мкмоль/л). Через 3 года лечения в группе фебуксостата наблюдалось относительное снижение (на 25%) риска возникновения композитной конечной точки (смерть от любой причины, цереброваскулярная болезнь, нефатальная ишемическая болезнь сердца, госпитализация по причине сердечной недостаточности, атеросклеротическая болезнь, требующая лечения, почечная дисфункция, фибрилляция предсердий). Относительно контроля фебуксостат также способствовал значительному уменьшению риска развития почечной дисфункции (ОР 0.745, 95% ДИ 0.562-0.987) [Borghi C et al., 2018].

С учётом актуальности коррекции урикемии в условиях коморбидности, как FDA, так и EMA рекомендовали проведение крупных пост-регистрационных исследований с целью более качественной оценки кардиоваскулярной безопасности фебуксостата. Выполненное по инициативе FDA исследование CARES, посвящённое сравнительной оценке безопасности аллопуринола и фебуксостата у лиц с подагрой и сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, обнаружило статистически значимое относительное увеличение риска смерти от любых причин (ОР 1.22, 95% ДИ 1.01–1.47, р=0.04) и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ОР 1.34, 95% ДИ 1.03–1.73, р=0.03) в группе фебуксостата [White WB et al., 2018]. Примечательно, что существенных различий в риске возникновения первичной комбинированной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, ургентная реваскуляризация миокарда при нестабильной стенокардии) между группами фебуксостата и аллопуринола установлено не было (ОР 1.03 (95% ДИ 0.87–1.23), р=0.66). Тем не менее результаты проекта CARES побудили FDA изменить статус одобрения фебуксостата в аспекте его использования в качестве урат-снижающего средства второй линии, отразив соответствующее предупреждение в рецептурной информации по данному препарату [US FDA, 2019]. Сформулированная в согласительном документе, опубликованном после освещения результатов исследования CARES, позиция экспертов Европейского общества кардиологии состояла в целесообразности избегания назначения фебуксостата пациентам высокого сердечно-сосудистого риска [Borghi C et al., 2018].

Важный шаг в уточнении места фебуксостата в современной ревматологии и кардиоваскулярной медицине был сделан в процессе исследования FAST (Febuxostat versus Allopurinol Streamlined Trial). В этом трайле, выполненном по инициативе агентства EMA, применение фебуксостата в более высоких дозировках, чем в исследовании CARES (в соответствии с рекомендациями EMA) не ассоциировалось с увеличением сердечно-сосудистого риска по сравнению с применением аллопуринола. Полученные результаты были опубликованы в журнале Lancet в ноябре 2020 года [Mackenzie IS et al., 2020]. Примечательно, что оба исследования (CARES, FAST) не были плацебо-контролируемыми и поэтому их результаты не позволяют однозначно оценить кардиоваскулярную пользу собственно от снижения урикемии, считающегося, по современным представлениям, важным критерием подобной эффективности [Perez Ruiz F et al., 2019]. Направленный на подтверждение не меньшей безопасности фебуксостата (в суточной дозе 80-120 мг) по сравнению с аллопуринолом проект FAST, по своему дизайну был проспективным, рандомизированным, открытым, с заслепленными конечными точками. В исследование были включены 6128 пациентов с подагрой (85,3% мужчин, 99,1% белокожих), ранее принимавших аллопуринол. Пациенты находились под наблюдением в среднем в течение 1467 [1029–2052] дней, в том числе в режиме активного приёма препаратов 1324 [870–1919] дня.

В ходе исследования было обнаружено, что фебуксостат не уступает аллопуринолу по частоте возникновения первичной конечной точки, включавшей комбинацию госпитализации по поводу нефатального инфаркта миокарда или острого коронарного синдрома с положительным биомаркером повреждения миокарда, нефатального инсульта или сердечно-сосудистой смерти (скорректированное отношение рисков 0,85 [95% ДИ 0.70–1.03]; предел не меньшей эффективности 1.3). Фебуксостат не только не уступил, но и даже незначительно превзошёл аллопуринол по влиянию на некоторые вторичные конечные точки – кардиоваскулярную смерть (0.75 [95% ДИ 0.59-0.95] и смерть от всех причин (0.91 [95% ДИ 0.66-1.27] [Mackenzie IS et al., 2020].

Одним из преимуществ дизайна исследования FAST считается высокое качество наблюдения за пациентами-участниками. Заранее спланированный сбор информации из национальных баз данных способствовал более тщательной оценке имеющихся исходных показателей и контакту с пациентами. В ходе исследовательского проекта только лишь 5.5% лиц из группы аллопуринола и 6.2% пациентов из группы фебуксостата досрочно прекратили участие в нём. Вместе с тем, исследование FAST завершилось с пониженной мощностью, что привело к сокращению статистической силы (мощности) с 80% до приблизительно 77% для того чтобы исключить планируемый предел не меньшей эффективности.

Выводы исследований FAST и CARES различаются в отношении вторичных конечных точек, несмотря на сопоставимость масштабов этих трайлов. Авторы исследования CARES сделали акцент на относительном преобладании в группе фебуксостата сердечно-сосудистой (ОР 1.34 [95% ДИ 1.03–1.73]) и общей (ОР 1.22 [95% ДИ1.01–1.47]) смертности в период изучаемой терапии и в течение 30 дней после её завершения [White WB et al., 2018].

В исследовании FAST был применен анализ данных, полученных не только в ходе активной терапии, но и в течение 90 дней после её завершения, что повысило валидность оценки выявленных различий между группами. Расширенные временные рамки наблюдения после завершения активной фазы лечения позволили включить в анализ летальные исходы тех пациентов, которые прекратили приём изучаемого препарата после состоявшегося сердечно-сосудистого события, ставшего в последующем причиной смерти. Количество таких пациентов с наступившим летальным исходом в исследовании CARES оказалось не определённым, поскольку 45% участников прекратили наблюдение досрочно. Кроме того, после повторного извлечения информации о смертности из общедоступных баз данных было установлено, что нескорректированные показатели смертности в группах фебуксостата и аллопуринола имели недостоверные различия. Оба исследовательских проекта в конечном итоге оказались солидарными в том, что фебуксостат не уступает аллопуринолу по влиянию на первичные конечные композитные точки. Пациенты-участники исследования CARES характеризовались более тяжёлым течением подагры, чем участники исследования FAST. В исследовании CARES 72% пациентов исходно не получали урат-снижающих препаратов, при этом в исследовании FAST все пациенты исходно получали аллопуринол. Примечательно, что анамнез сердечно-сосудистых заболеваний прослеживался у всех пациентов в исследовании CARES и только у 33% участников исследования FAST (у 2046 из 6128).

Суб-анализ полученных результатов проекта FAST показал, что среди лиц с кардиоваскулярной патологией отсутствовали значительные различия в смертности на фоне терапии фебуксостатом и аллопуринолом, при этом количество летальных исходов было недостаточным для того, чтобы корректно оценить риски, связанные с применением фебуксостата при тяжелых сердечно-сосудистых заболеваниях [Bardin T et al., 2020]. Важно отметить, что 20% участников исследования CARES имели застойную сердечную недостаточность, а в исследование FAST не включались лица с хронической сердечной недостаточностью III-IV функционального класса, которые, по определению, характеризуются высоким риском общей и сердечно-сосудистой смерти. Поскольку оба проекта были выполнены в когортах с абсолютным количественным преобладанием мужчин, переносимость фебуксостата продолжает оставаться малоизученной среди женщин.

Вышедший в свет за несколько месяцев до опубликования результатов исследования FAST гайдлайн Американской коллегии ревматологии по лечению подагры (2020) в варианте умеренной рекомендации указывает на целесообразность переключения с фебуксостата на другой урат-снижающий препарат при выявлении у пациента в анамнезе или возникновении нового сердечно-сосудистого заболевания [FitzGerald JD et al., 2020].

Интерес мировой медицины к обсуждаемой в этой статье неоднозначной проблеме также выражается в опубликовании нескольких мета-анализов сравнительной эффективности и кардиоваскулярной переносимости (безопасности) фебуксостата и аллопуринола. Так, в первом из опубликованных мета-анализов (хронологически пришедшимся на период проведения исследования CARES) T. Zhang et al. (2017) продемонстрировали статистическую недостоверность различий фебуксостата и аллопуринола в отношении риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с подагрой (ОР 1.69, 95% ДИ 0.54-5.34, р=0.37) [Zhang T et al., 2017]. Оценка риска больших сердечно-сосудистых событий у пациентов с гиперурикемией или подагрой, выполненная в ходе мета-анализа 14 исследований по сравнению фебуксостата (95017 пациентов) и аллопуринола (181205 пациентов) не показала достоверных различий (ОР 1.01, 95% ДИ 0.83-1.23, р=0.91). По данным мета-анализа L. Gao et al. (2021), фебуксостат по сравнению с аллопуринолом имел лучший профиль переносимости и кардиоваскулярной безопасности у пациентов с подагрой. Достоверные преимущества фебуксостата были обнаружены по показателю риска ургентной коронарной реваскуляризации (ОР 0.84, 95% ДИ 0.77-0.90, p<0.0001), инсульта (ОР 0.87, 95% ДИ 0.79-0.97, p=0.009). Вместе с тем, существенных различий между фебуксостатом и аллопуринолом не было выявлено по риску развития нефатального инфаркта миокарда (ОР 0.99, 95% ДИ 0.80-1.22, p=0.91), наступления сердечно-сосудистой смерти (ОР 0.98, 95% ДИ 0.69-1.38, p=0.89) и смерти от любых причин (ОР 0.93, 95% ДИ 0.75-1.15, p=0.52) [Gao L et al., 2021].

Фебуксостат и комплаентность пациентов. Комплаентность пациентов может существенно варьировать и влиять на эффективность фармакотерапии. В докладе Всемирной организации здравоохранения 2003 года отмечено, что низкий комплайнс при различных заболеваниях ассоциирован с высокой частотой осложнений, ухудшения качества жизни и смертности (Adherence to long-term therapies: Evidence for action. – World Health Organization. Geneva, 2003.) На формирование комплайнса, характеризующегося как качеством выполнения врачебных рекомендаций по приему препарата, так и непрерывностью курса лечения, немаловажное влияние оказывает фармакоэкономика. В этом аспекте следует отметить доступность Фебуксостата-СЗ (НАО «Северная звезда») по цене относительно других препаратов, содержащих данную молекулу.

Заключение

Таким образом, результаты исследования FAST и серии мета-анализов пилотных и многоцентровых исследовательских проектов в целом представляются обнадёживающими в отношении кардиоваскулярной безопасности фебуксостата при лечении подагры. Более твёрдые заключения о переносимости фебуксостата у пациентов с тяжёлыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, очевидно, будут получены в ходе дальнейших рандомизированных исследований и реальной клинической практики. Вместе с тем, появление на рынке экономически                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                доступных препаратов, на примере Фебуксостата-СЗ (НАО «Северная звезда»), даёт возможность более широкого назначения эффективной уратснижающей терапии пациентам с нарушениями пуринового обмена.

Список литературы

1. Becker MA, Schumacher HR, Espinoza LR et al. The urate-lowering efficacy and safety of febuxostat in the treatment of the hyperuricemia of gout: the CONFIRMS trial. Arthritis Res Ther. 2010;12:R63.
2. Borghi C, Perez-Ruiz F. Urate lowering therapies in the treatment of gout: a systematic review and meta-analysis. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2016; 20(5): 983–992.
3. Faruque LI, Ehteshami-Afshar A, Wiebe N et al. A systematic review and meta-analysis on the safety and efficacy of febuxostat versus allopurinol in chronic gout. Semin Arthritis Rheum. 2013;43(3):367-375.
4. Whelton A, MacDonald PA, Chefo S et al. Preservation of renal function during gout treatment with febuxostat: a quantitative study. Postgrad Med. 2013;125(1):106–114.
5. Kimura K, Hosoya T, Uchida S et al. Febuxostat Therapy for Patients With Stage 3 CKD and Asymptomatic Hyperuricemia: A Randomized Trial. Am J Kidney Dis. 2018 [Epub ahead of print], doi: 10.1053/j.ajkd.2018.06.028, indexed in Pubmed: 30177485.
6. Liu X, Wang H, Ma R et al. The urate-lowering efficacy and safety of febuxostat versus allopurinol in Chinese patients with asymptomatic hyperuricemia and with chronic kidney disease stages 3-5. Clin Exp Nephrol. 2019;23(3):362-370.
7. FitzGerald JD, Dalbeth N, Mikuls T et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2020;72(6):744-760.
8. Liu X, Qiu Y, Li D et al. Effectiveness of drug treatments for lowering uric acid on renal function in patients with chronic kidney disease and hyperuricemia: a network meta-analysis of randomized controlled trials. Frontiers in Pharmacology 2021(12): DOI:10.3389/fphar.2021.690557.
9. Becker MA, Schumacher HR, Wortmann RL et al. Febuxostat compared with allopurinol in patients with hyperuricemia and gout. N Engl J Med. 2005; 353(23): 2450–2461.
10. Borghi C, Tykarski A, Widecka K et al. Expert consensus for the diagnosis and treatment of patient with hyperuricemia and high cardiovascular risk. Cardiol J 2018;25(5):545–564.
11. White WB, Saag KG, Becker MA et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N Engl J Med 2018;378:1200–1210.
12. US Food and Drug Administration. FDA adds boxed warning for increased risk of death with gout medicine Uloric (febuxostat). Feb 21, 2019. https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-adds-boxedwarning-increased-risk-death-go... (accessed Oct 29, 2020).
13. Mackenzie IS, Ford I, Nuki G et al. Long-term cardiovascular safety of febuxostat compared with allopurinol in patients with gout (FAST): a multicentre, prospective, randomised, open-label, non-inferiority trial. Lancet 2020; published online Nov 9. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32234-0.
14. Perez Ruiz F, Richette P, Stack AG et al. Failure to reach uric acid target of <0.36 mmol/L in hyperuricaemia of gout is associated with elevated total and cardiovascular mortality. RMD Open 2019;5: e001015.
15. Bardin T, Richette P. FAST: new look at the febuxostat safety profile. Lancet 2020;396(10264):1704-1705.
16. Zhang T, Pope JE. Cardiovascular effects of urate-lowering therapies in patients with chronic gout: a systematic review and meta-analysis. Rheumatology (Oxford). 2017; 56(7):1144–1153.
17. Gao L, Wang B, Pan Y et al. Cardiovascular safety of febuxostat compared to allopurinol for the treatment of gout: A systematic review and meta-analysis. Clin Cardiol. 2021;44(7):907-916.