Оценка терапевтической эффективности ингибитора всасывания ХС в кишечнике Эзетимиба-СЗ (производства НАО «Северная звезда», Россия) в амбулаторном лечении пациентов с дислипидемией среднего и умеренного кардиоваскулярного риска

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет)

Осадчук Михаил Алексеевич 

д. м. н, профессор, заведующий

кафедрой поликлинической терапии

ИКМ им. Н. В. Склифосовского

Васильева Инна Николаевна

к. м. н., доцент кафедры

поликлинической терапии

ИКМ им. Н. В. Склифосовского

Оценка терапевтической эффективности ингибитора всасывания ХС в кишечнике Эзетимиба-СЗ (производства НАО «Северная звезда», Россия) в амбулаторном лечении пациентов с дислипидемией среднего и умеренного кардиоваскулярного риска 

ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ

Вид клинического исследования: открытое рандомизированное сравнительное исследование

Исполнитель: Кафедра поликлинической терапии ИКМ им. Н. В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет).

Исследуемые препараты: Эзетимиб-СЗ (производство НАО «Северная Звезда», Россия) в таблетках. Розувастатин-СЗ (производство НАО «Северная Звезда», Россия) в таблетках.

Задачи исследования:

1) Изучить распространенность и особенности липидных нарушений у лиц со средним и умеренным кардиоваскулярным риском.

2) Оценить эффективность медикаментозной терапии с применением Эзетимиб-СЗ у пациентов среднего / умеренно повышенного кардиоваскулярного риска как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии.

3) Оценить безопасность применения Эзетимиба-СЗ у пациентов, средним / умеренно повышенным кардиоваскулярным риском в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии.

Критерии включения:

1. Возраст старше 18 лет

2. Средний / умеренный или низкий кардиоваскулярным риск

3. Дислипидемия/повышенный уровень холестерина ЛПНП без ишемической болезни сердца в анамнезе

4. Информированное согласие пациента на участие в исследовании. 

Введение.

Несмотря на успехи в области мировой медицины распространенность сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) постоянно увеличивается особенно в старшей возрастной группе [1]. Согласно эпидемиологическим наблюдениям, снижение риска ССЗ и общей смертности достигается путем контроля за уровнем артериального давления (АД) и показателями углеводного и липидного обмена [2]. Многочисленные эпидемиологические исследования продемонстрировали ведущую роль холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) в развитии атеросклероза (АС), артериальной гипертензии (АГ) и ишемической болезни сердца (ИБС). Поэтому контроль за параметрами липидного спектра на доклинической стадии развития АС является важной стратегией по управлению сердечно-сосудистых факторов риска (СС ФР).

Для уменьшения кардиоваскулярного риска и коррекции гиперлипидемии в Российских клинических рекомендациях [3] предусматривается назначение, помимо модификации образа жизни, липидкорригирующих лекарственных средств, к которым относятся ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), ингибиторы всасывания ХС в кишечнике (эзетимиб), ингибиторы PCSK9 (пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9).

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы являются базовыми препаратами в лечении пациентов высокого кардиоваскулярного риска, которые способствуют снижению риска смертности, развития инсульта и инфаркта миокарда. Терапия статинами в терапевтических дозах способствует достижению целевых уровней липидного спектра, особенно ХС-ЛПНП. В случаях недостижения целевых уровней ХС-ЛНП на фоне терапии статинами в Европейских и Российских клинических рекомендациях предусматривается назначение комбинированной терапии статинами с ингибиторами всасывания ХС в кишечнике (эзетимибом) [4]. Первым исследованием, в котором было установлено снижение кардиоваскулярного риска при добавлении к базовой терапии статинами нестатинового липидкорригирующего препарата, был IMPROVE-IT. Данное исследование подтвердило концепцию того, что уровень ХС ЛПНП является клинически значимой целью лечения, так как при снижении его уровня до 1,4 ммоль/л значительно значительно снижается сердечно-сосудистый риск [5]. С учетом результатов IMPROVE-IT эзетимиб прочно занял позиции в стратегии гиполипидемической терапии пациентов, не достигших целевого уровня (≥ 1,8 ммоль/л), с очень высоким сердечно-сосудистым риском. Однако до сих пор недостаточно данных о возможном применении ряда лекарственных гиполипидемических средств с целью первичной профилактики ССЗ у пациентов с умеренным кардиоваскулярным риском без признаков атеросклероза, что послужило предпосылкой для проведения данного исследования.

Основной целью исследования явилась оценка эффективности и безопасности применения лекарственного препарата Эзетимиб-СЗ (производство НАО «Северная Звезда», Россия) в монотерапии и в комбинации с ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы Розувастатином-СЗ (производство НАО «Северная Звезда», Россия) у лиц с дислипидемией, имеющих средний и умеренный кардиоваскулярный риск.

Материал, основные этапы и дизайн исследования:

В амбулаторно-поликлинических условиях обследовано 278 пациентов старше 18 лет с установленной гиперлипопротеидемией (ГЛП) и повышенным уровнем холестерина ЛПНП без ИБС в анамнезе, из которых 61 пациент среднего/умеренного и низкого кардиоваскулярного риска был отобран и включен в исследование. Средний возраст больных составлял — 54,51 ± 8,63 лет (от 27 до 86 лет).

Группу исключения составляли:

1. Лица с высоким, очень высоким, экстремальным кардиоваскулярным риском;

2. Лица, принимающие алкоголь более 1 стандартной дозы в день (70 г этанола в неделю для женщин, для мужчин –140 г этанола);

3. Сахарный диабет 1–2 типа, декомпенсированный

4. Аллергические реакции любой этиологии.

5. Нарушения функции печени (уровень АСТ и /или АЛТ в 3 раза превышает верхнюю границу нормы, принятой в данном учреждении).

6. Нарушения функции почек (креатинин, мочевина в два раза превышает верхнюю границу нормы, принятой в данном учреждении).

7. Электролитные нарушения (гиперкалиемия).

8. Беременность.

9. Наличие гиперчувствительности к препарату или наличие противопоказаний к применению статинов и эзетимиба.

10. Онкологические заболевания

11. Невозможность или нежелание пациента выполнять условия исследования.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

ОСНОВНЫЕ ЭТАПЫ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1 ЭТАП - скрининг пациентов (n=278).

Определение соответствия больных критериям включения/исключения (первичное врачебное обследование).

2 ЭТАП – 0 неделя

Обследование пациентов. Определение целевого уровня ХС ЛПНП и рандомизация пациентов на группы.

3 ЭТАП – 0 неделя

После рандомизации пациентам 1-й группы была назначена липидкорригирующая терапия c включением эзетимиба в монотерапии (препарат Эзетимиб - СЗ в дозировке 10 мг, НАО «Северная Звезда», Россия). В исследуемой 2-й группе пациентам среднего/умеренно повышенного кардиоваскулярного риска рекомендован розувастатин 5 мг (препарат Розувастатин - СЗ, НАО «Северная Звезда», Россия). Всем пациентам перед началом проведены консультации по питанию и по модификации образа жизни.

4 ЭТАП – 4 неделя

Оценка динамики данных физикального обследования, жалоб; Измерение АД, ЧСС; Оценка эффективности терапии (при необходимости - ее коррекция), определение комплайнса.

5 ЭТАП – 12 неделя

На 12 неделе амбулаторного приема терапии больным проводилось обследование лабораторных показателей: липидограммы, оценка уровня АСТ, АЛТ. При недостаточном гиполипидемическом эффекте монотерапии- назначение комбинированной терапии розувастатина 5 мг и эзетимиба 10 мг (НАО «Северная Звезда», Россия).

6 ЭТАП– 24 неделя

На 24 неделе амбулаторного приема терапии больным проводилось обследование в объеме 2 этапа.

7 ЭТАП– 24 неделя

Обработка и анализ полученных данных.

Методы исследования:

На этапе скрининга на каждого пациента заполнялась соответствующая анкета, отражающая состояние пациента с оценкой факторов сердечно-сосудистого риска, семейный и индивидуальный анамнез по развитию ССЗ, сахарного диабета (СД).

Перед началом наблюдения, на 12-й и 24-й неделе всем больным проводили клинико-лабораторное исследование с целью определения уровней общего ХС (ОХС), ХС липопротеинов низкой (ХС ЛПНП), и высокой плотности (ХС ЛПВП), тригрицеридов (ТГ), креатинина, глюкозы, гликозилированного гемоглобина, трансаминаз.

Следует отметить, что в настоящее время уровень липопротеидов не высокой плотности (ХС ЛнВП), аполипопротеин В (АпоВ), липопротеид(а) (Лп(а)) в рутинной практике врачей первичного звена здравоохранения не проводится.

Инструментальное обследование включало измерение АД и регистрацию ЭКГ (с целью верификации отсутствия поражения органов-мишеней и наличия ассоциативно-клинических состояний).

Cтратификация кардиоваскулярного риска.

Оценка сердечно-сосудистого риска (ССР) пациентам от 40 до 74 лет. Оценку сердечно-сосудистого риска лицам от 40 до 74 лет проводили по шкале SCORE (Systematic Coronary Risk Estimation) для лиц без клинических проявлений атеросклероза, которые не получали терапию или были стабильными в течение последних нескольких лет (табл. 1).

Шкала SCORE оценивает риск смерти от сердечно сосудистых событий в течение ближайших 10 лет с учетом пола, возраста, факта табакокурения, уровней САД и ОХС. Показатель ОХС плазмы крови, при этом, остается ведущим критерием в определении сердечно-сосудистого риска по шкале SCORE в связи с простотой его определения, широкой доступностью и низкой стоимостью, а также маркером атеросклероза.

Таблица 1

Шкала SСORE

Таблица систематической оценки коронарного риска для европейского населения с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний

(включая Россию)

Примечание. По сравнению с предыдущей версией шкалы (2016) расширен возрастной диапазон до 70 лет, удален уровень ОХС 8 ммоль/л, учтено взаимодействие между возрастом и каждым из остальных ФР, что снизило переоценку риска у пожилых пациентов по сравнению с оригинальной шкалой SCORE. 

Следует отметить, что в настоящее время у лиц без клинических проявлений для оценки ССР применяются различные системы, которые связаны с национальными эпидемиологическими данными по распространенности ФР и смертности от ССЗ: Framingham - в США, обновленный SCORE алгоритм (с июня 2021) SCORE2 и SCORE2-OP - в Европейских странах.

Cтратификация кардиоваскулярного риска у лиц моложе 40 лет. У молодых людей использовалась шкала относительного риска (табл. 2). Цифры, указанные в данной шкале, показывают, во сколько раз изменится относительная вероятность фатального ССЗ под действием факторов риска (либо их коррекции).

Таблица 2

Шкала определения относительного риска, используемая для молодых людей (<40 лет)

Cтратификация кардиоваскулярного риска у пациентов старше 75 лет. Особого внимания представляла оценка кардиоваскулярного риска у пациентов старше 75 лет т. к. применение стандартной шкалы SCORE у этой категории лиц имеет существенные ограничения. Так, при ее использовании у пациентов с уровнем САД, не превышающем 140 мм рт. ст., уровнем ОХС 4,0 ммоль/л определяется риск в 7%, что соответствует категории высокого риска. Поэтому согласно Консенсусу экспертов Российской ассоциации геронтологов и гериатров (РАГГ), Национального общества по изучению атеросклероза (НОА), Российского кардиологического общества (РКО) и Ассоциации клинических фармакологов стратификацию риска целесообразно проводить по Шкале SCORE O.P. (Systematic Coronary Risk Estimation 2-Older Persons) по аналогии стратификации риска пациентов молодого возраста. Согласно мнению экспертов «…за точку отсчета принимается уровень риска у некурящей женщины или некурящего мужчины в возрасте 75 лет с уровнем систолического АД 120 мм рт. ст. и ОХС 4 ммоль/л…» [6]. Пациенты пожилого и старческого возраста с риском, превышенным не более, чем в 1,2 раза, относятся к категории низкого риска; в 1,3–1,5 раза – умеренного повышенного / среднего риска; а в случае превышения более, чем в 1,5 раза – высокого риска. Кроме того, экспертами РАГГ, НОА и РКО предложена модель шкалы для оценки риска развития ССЗ и «гериатрического» риска, которую также использовали в данном исследовании (табл.3).

После скринингового этапа больные с низким и умеренно повышенным ССР были рандомизированы на две группы. В первую группу сравнения вошли 26 пациентов с ГЛП, 22 из которых имели ограничения или противопоказания к назначению статинотерапии (лица старше 75 лет, женщины с ГЛП фертильного возраста, планирующие беременность, лица с непереносимостью или побочными эффектами от применения ранее статинов). С целью коррекции нарушений липидного профиля этой группе пациентов была предложена монотерапия эзетимибом в дозе 10 мг 1 раз/сут. Вторую группу сравнения составили 35 пациентов умеренного повышенного/среднего риска, не получавшие ранее липидкорригирующую терапию (без явных противопоказаний к статинотерапии). Этой группе пациентов был назначен розувастатин в низкодозовом режиме 5 мг 1 раз в день. Стратегия гиполипидемической терапии для пациентов до 75 лет отражена в табл. 4, а рекомендации по гиполипидемической диете включали преимущественное употребление фруктов, овощей, цельнозерновых и бобовых культур, рыбы, птицы и молочных продуктов с низким содержанием жира и ограничение потребления сладостей и красного мяса. Решение о назначении липидснижающей терапии с целью первичной профилактики пациентам старше 75 лет принималось с учетом Консенсуса экспертов Российской ассоциации

Таблица 3.

Модель шкалы для оценки риска развития ССЗ и «гериатрического» риска, которую также использовали в данном исследовании

Примечание: ОПЖ- ожидаемая продолжительность жизни. Цветовая гамма отражает соотношение пользы и риска от липидкорригирующей терапии. «Белые» поля отражают относительно высокую потенциальную вероятность пользы, «Темные» – высокий риск осложнений. Чем темнее цветовая гамма, тем потенциальная польза меньше. Соотношение польза/риск склоняется в сторону уменьшения пользы.

Рис.1. Алгоритм принятия решения о назначении/продолжении статинотерапии у пациентов старшего возраста [6].

геронтологов и гериатров, Национального общества по изучению атеросклероза, Российского кардиологического общества и Ассоциации клинических фармакологов (табл. 3). С учетом того, что целевой уровень ХС ЛНП у пациентов старше 75 лет не определен, для пациентов этой категории применяли стратегию снижения уровня ХС ЛНП до 30% от исходных значений. Поэтому шести пациентам (9,8% случаев) была назначена монотерапия Эзетимибом-СЗ, трем пациентам (4,9% случаев) - монотерапия Розувастатином-СЗ. Алгоритм статинотерапии у пациентов старшего возраста отражен на рис.1.

Через 12 недель наблюдения 18 пациентам (29,5%) в связи с недостаточным гиполипидемическим эффектом на различных схемах монотерапии была назначена комбинированная терапия эзетимибом в дозе 10 мг 1 раз в день и розувастатином в дозе 5,0 мг 1 раз в день. 22 представителя 1-й группы сравнения и 21 пациент 2-й группы продолжили монотерапию в прежнем режиме. На 24-й неделе наблюдения оценивали клинический эффект монотерапии каждого из исследуемых препаратов и комбинированной терапии (Эзетимиб-СЗ 10,0 мг + Розувастатин-СЗ 5,0 мг; производство НАО «Северная Звезда», Россия), динамику общего состояния, лабораторных показателей, профиль безопасности и переносимость лечения.

Статистическая оценка параметров

Статистическая обработка полученных результатов проводилась при помощи пакета прикладных программ для обработки медицинской информации «STATISTICA 10.0» (StatSoft, Inc., США) с использованием методов параметрической и непараметрической статистики. Критическое значение уровня значимости считали p<0,05. Расчет различий между долями при помощи критерия χ² в таблицах сопряжённости. Сравнение относительных переменных внутри одной группы проводили с использованием двустороннего критерия статистической значимости. Анализ зависимостей переменных проводили с использованием корреляционного анализа по Пирсону (для параметрических критериев) и по Спирмену (для непараметрических критериев).

Таблица 4

Стратегия гиполипидемической терапии для пациентов от 18 до 74 лет в зависимости от уровня общего ССР и содержания ХС-ЛНП до начала лечения

Результаты исследования

Анализируя распределение ФР развития и прогрессирования атеросклероза среди участников исследования, следует отметить широкое распространение АГ (95,1% человек) у пациентов среднего кардиоваскулярного риска. При этом 1-я степень АГ регистрировалась в 74,2% случаев, 2-я степень - в 15,5%, 3 степень – в 10,3%. Исходные клинические показатели АД у обследуемых больных составили для систолического АД (САД) 144,32 ± 10,43 мм рт. ст. и диастолического АД (ДАД) 85,23 ± 8,41 мм рт. ст. СД 2 типа регистрировался у 19,7% пациентов. Частота встречаемости заболеваний бронхолегочной системы составляла 13,1%, патологии щитовидной железы – 8,2%, заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) – 16,4%. Избыточный вес (или абдоминальное ожирение) был выявлен у 52,5% участников (преимущественно у лиц молодого возраста), 31,1% пациентов имели длительный стаж табакокурения, а наследственная отягощенность ССЗ регистрировалась в 27,9% случаев (табл. 5). Большинство, включённых в исследование участников (64,0%), составляли пациенты зрелого возраста от 40–65 лет (32,8 %) и лица моложе 40 лет (31,2% случаев). Представители старшей возрастной группы составляли 36,0%, из которых 21,3% — это пожилые люди, 14,7% - лица 75-и лет и старше. Средний уровень ССР по SCORE (Me Q1; Q3) составил 1,89 (0; 4), при этом 85,2% пациентов имели средний/умеренно повышенный кардиоваскулярный риск, 14,8% участников – низкий.

В конце 2021 года экспертами ESC разработаны новые европейские шкалы SCORE2 и SCORE2-OP для прогнозирования ССР у здоровых людей, рекомендованные к применению в Европейских странах. SCORE2 (Systematic Coronary Risk Estimation 2) - модель, прогнозирующая 10-летний риск фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий у жителей Европы в возрасте от 40 до 69 лет, не имеющих предшествующих ССЗ (рис. 2). В основу этой новой модели калькулятора для молодых пациентов были включены данные 13 стран (с учетом 30121 ССО у 677684 человек), а для внешней валидации использовались данные еще 25 когорт из 15 европейских стран -

Таблица 5

Распределение факторов риска развития и прогрессирования атеросклероза у пациентов

(более 1 млн человек, 43 492 событий). SCORE2-OP (Systematic Coronary Risk Estimation 2-Older Persons) — это оценка ССР у представителей старших возрастных групп (от 70 до 89 лет), не имеющих ССЗ. Модель калькулятора риска для старших возрастных групп создана на основе норвежской когорты (28503 участников; 10089 сердечно-сосудистых событий). Для внешней валидации применялись данные из 6 когорт (338 615 участников; 33 219 событий). Уровни сердечно-сосудистой смертности в Европейских странах по данным ВОЗ представлены на рис. 3. Следует особо отметить, что при проведении стратификации кардиоваскулярного риска по новым шкалам SCORE2 и SCORE2-OP среди пациентов, участвующих в настоящем исследовании, появилась бы категория лиц высокого риска, а доля пациентов с низким и средним / умеренно повышенным риском существенно изменится (табл. 6), что потребует в ближайшее время изменение стратегии гиполипидемической терапии у большинства участников исследования.

Таблица 6

Распределение пациентов в зависимости от возраста и кардиоваскулярного риска

Рис. 2. Шкалы SCORE2 и SCORE2-OP диаграммы рисков развития фатальных и нефатальных событий для стран категории очень высокого сердечно-сосудистого риска (в том числе и Россия). https://clincasequest.org/score2-score2-op/

Примечание: Алгоритм SCORE2-OP оценивает риск 5-летних и 10-летних смертельных и несмертельных сердечно-сосудистых событий с поправкой на конкурирующие риски у практически здоровых людей в возрасте ≥ 70 лет.

Рис. 3. Уровни сердечно-сосудистой смертности в Европейских странах по данным World Health Organization.

Назначенная, согласно Рекомендациям НАО и ЕОК по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза (2020), липидкорригирующая терапия оказывала позитивное влияние на общее состояние пациентов, динамику гемодинамических и лабораторных показателей у представителей всех групп. Сравнительный анализ результатов лабораторного обследования к концу периода наблюдения (через 24 недели) позволил выявить положительную динамику липидного спектра вне зависимости от предложенной схемы лечения: достоверное уменьшение уровня ХС ЛПНП, общего ХС, триглицеридов, индекса атерогенности, повышение уровня ХС ЛПВП.

Через 12 недель лечения уровень ХС ЛНП в группе монотерапии эзетимибом снизился на 13,5% (с 3,64±0,25 до 3,29±0,30 ммоль/л; р=0,04). Уменьшение уровня ОХС составило ∆= - 7,2% (рис.4), однако динамика имела характер тенденции (с 5,29 ± 0,56 до 4,92 ± 0,43 ммоль/л; р=0,06). 

Рис. 4. Динамика показателей липидограммы пациентов 1-й группы через 12 недель на фоне монотерапии Эзетимибом – СЗ.

Примечание: * р <0,05

В группе пациентов, принимающих розувастатин, отмечена большая степень снижения вышеуказанных параметров. Уровень ХС ЛПНП снизился на 23,9% (с 3,85±0,35 по 3,01± 0,31 ммоль/л; р=0,003), ОХС – на 12,3% (с 5,45±0,81 до 4,74±0,56 ммоль/л; р=0,01), ТГ – на 4,5 % (с 1,38±0,24 по 1,35±0,19 ммоль/л; н/д). Также, на фоне 12-й недельной терапии розувастатином установлено достоверное повышение уровня ХС ЛПВП на 9,0% (с 1,22±0,07 по 1,33 ± 0,17 ммоль/л; p=0,04), под влиянием которого активизируется синтез аполипопротеина А1 – основного белка ХС ЛПВП. Динамика лабораторных показателей пациентов 1-й и 2-й групп через 12 недель на фоне монотерапии представлена в табл.7.

Согласно дизайну исследования пациенты (52,4%), достигшие в первые 12 недель терапии целевого уровня ХС ЛНП <2,5 (при умеренном риске) или <3,0 ммоль/л (при низком риске), продолжили монотерапию Эзетимибом-СЗ (n=22) или Розувастатином-СЗ (n=21) в последующие 12 недель.

Рис. 5. Динамика показателей липидограммы пациентов 2-й группы через 12 недель на фоне монотерапии Розувастатином – СЗ.

Примечание: * р <0,05

В отношении 47,6% участников, не достигших целевых значений параметров липидного спектра, стратегия гиполипидемической терапии предполагала изменения. С учетом имеющегося низкого или умеренного ССР у пациентов, принимающих участие в настоящем исследовании, тактика перевода на высокодозовую терапию статинами не рассматривалась. Поэтому, 4-х представителей 1-й группы и 14 человек 2-й группы сравнения (29,5%) перевели на комбинированную липидснижающую терапию (Розувастатин-СЗ 5мг + Эзетимиб-СЗ 10 мг). Одиннадцать пациентов 1-й группы (в связи с имеющимися у них ограничениями в применении ингибиторов ГМГ-Ко-А-редуктазы) оставили на монотерапии эзетимибом до конца всего периода наблюдения.

Результаты исследования через 24 недели наблюдения.

Согласно окончательным результатам исследования через 24 недели регулярной терапии во всех группах наблюдения наблюдалась положительная динамика гемодинамических и лабораторных показателей. Суточный профиль АД по данным дневников АД улучшился у 89,7% пациентов. Абсолютное снижение уровня САД составило 9,7 мм рт. ст. в 1-й группе сравнения (р=0,02), 8,6 мм рт. ст. – во 2-й группе (0,04) и 11,4 мм рт. ст. – в 3-й группе (р=0,03).

Таблица 7

Динамика лабораторных показателей пациентов 1-й и 2-й групп через 12 недель на фоне монотерапии

Эффект монотерапии Розувастатином.

Через 24 недели в группе пациентов, принимавших монотерапию Розувастатином-СЗ (5 мг/сут), средний уровень ХС ЛНП составил 2,59 ± 0,21 ммоль/л (ДИ 1,93- 2,86; ∆ = -30,2%), общего ХС – 4,04 ± 0,43 ммоль/л (∆ = -25,9; ДИ - 3,06-4,73), ТГ – 1,22 ± 0,09 ммоль/л (ДИ 0,93-1,50; ∆ = -8,4). Величина ХС ЛВП увеличилась до 1,43 ± 0,06 ммоль/л (ДИ 1,14–2,07; ∆ = + 17,2). Важно отметить, что монотерапия Розувастатином-СЗ сопровождалась значимым снижением уровня ХС-ЛНП, а комбинация с эзетимибом обеспечивала дополнительное снижение уровня ХС-ЛНП еще на 9–20% [7], как во многих рандомизированных клинических исследованиях (табл.8). Поэтому, ингибиторы всасывания ХС в кишечнике (эзетимиб) может быть использован в качестве лекарственного средства второй линии в комбинации со статинами, когда монотерапия ингибиторами ГМГ-Ко-А-редуктазы не позволяет достичь целевого (или рекомендуемого) уровня при их назначении в максимальных дозах, а также при непереносимости статинов и/или наличии противопоказаний к их применению.

Таблица 8

Результаты РКИ с комбинацией эзетимиб/розувастатин

Эффект комбинированной терапии Розувастатина-СЗ и Эзетимиба-СЗ.

Комбинированная терапия эзетимибом и розувастатином в низкой дозе способствовала большему снижению параметров липидного спектра, чем монотерапия за счет синергичных механизмов действия каждого из них: ингибирования источников образования эндогенного ХС и абсорбции в кишечнике. Кроме того, гиполипидемический эффект оказался сопоставимым с эффектом при лечении высокими дозами статинов, что требует особого анализа в целесообразности назначения у лиц с невысоким кардиоваскулярным риском агрессивной липидснижающей терапии. Добавление эзетимиба к розувастатину (5 мг) позволило повысить эффективность гиполипидемической терапии в отношении ХС ЛПНП и обеспечить дополнительное снижение его уровня на 22,1% (табл. 9) в сравнении с монотерапией эзетимибом (р= 0,046) и на 11,1% в сравнении с монотерапией розувастатином (р=0,08).

Таблица 9

Динамика параметров липидного спектра через 24 недели на монотерапии эзетимибом, монотерапии розувастатином и их комбинацией

Примечание: * р <0,05; ** р < 0,01; *** р < 0,001.

Кроме этого, аддитивный эффект розувастатина и эзетимиба способствовал абсолютному снижению ХС ЛНП на 1,69 ммоль/л к концу периода наблюдения (∆= - 41,3%; р <0,05), что позволило достичь рекомендуемых значений этого параметра у большинства пациентов (94,4 %).

Уровень общего ХС уменьшился на 31,1% (с 5,94 ± 0,41до 4,10 ± 0,18; р <0,05), который при межгрупповом сравнении у пациентов 1-й и 2-й группы (р=0,01), а также 1-й и 3-й группы (р=0,003) достигал критериев статистической значимости (табл. 10).

Добавление эзетимиба к розувастатину привело к дополнительному снижению уровня ТГ – на 15,8% (с 1,39 ± 0,15 до 1,17 ± 0,12; р <0,05) и достоверному увеличению величины ХС ЛПВП на 20,7% (с 1,16± 0,06 до 1,40 ± 0,06; р <0,05) в сравнении с эффектом монотерапии (рис. 6).

Динамика параметров липидограммы позитивно отразилась и на показателях углеводного обмена, что указывает на безопасность комбинированной липидснижающей терапии у пациентов с сахарным диабетом. HbA1c уменьшился на 4,9% (с 6,1 ± 0,62 до 5,8 ± 0,57; р=0,061), уровень глюкозы на 2 % (с 6,00 ± 0,72 до 5,89 ± 0,34; р=0,146).

Таблица 10

Динамика лабораторных показателей у пациентов на монотерапии эзетимибом, монотерапии розувастатином и их комбинацией к концу периода наблюдения

Следует отметить, что по мнению ряда авторов комбинация эзетимиба со статинами в умеренных дозах обладает явным преимуществом у той категории больных, которые имеют риск развития миопатии и статининдуцированного СД [8]. 

Рис. 6. Динамика показателей липидограммы пациентов, принимавших комбинированную терапию Розувастатин 5 мг и Эзетимиб 10 мг.

Примечание: * р <0,05.

Эффект монотерапии эзетимибом.

Воздействие монотерапии эзетимибом по сравнении с другими схемами лечения сравнения оказалось менее выраженным, однако достаточным для достижения целевых значений показателей липидного спектра у большинства пациентов умеренного риска. Результаты исследования показали снижение уровня ХС ЛПНП с 3,64±0,25 до 2,94 ± 0,34ммоль/л (р <0,01) к концу периода наблюдения, при этом целевой уровень холестерина ЛНП <3,0 ммоль/л был достигнут в 81,8% случаев. Кроме того, отмечено достоверное снижение ТГ до 1,21 ± 0,08 с 1,33 ± 0,12 ммоль/л (∆= - 9,1%; р <0,05) и увеличение ХС ЛВП до 1,45 ± 0,08 (∆=+4,3%; р=н/д). Особо следует отметить, что результаты нашего исследования показали эффективность монотерапии эзетимибом в дозе 10 мг/день в снижении уровня холестерина ЛПНП у пациентов с гиперхолестеринемией до 19,2% с относительно высокой межиндивидуальной вариабельностью, что потребовало проведение детального анализа полученных результатов у этой группы наблюдения.

Анализируя динамику каждого представителя этой группы, наибольшая чувствительность к ингибиторам всасывание холестерина в кишечнике отмечена у представителей старшей возрастной группы, в связи с чем был проведен сравнительный анализ терапевтической эффективности эзетимиба в монотерапии в зависимости от возраста. Для этого из общей выборки пациентов 1-й группы были сформированы 2 подгруппы. В 1-ю подгруппу вошли пациенты моложе 40 лет (n=9), во 2-ю – лица, чей возраст на момент исследования составил 75 лет и выше (n=6).

Исходный уровень общего ХС и ХС ЛПНП у пациентов старше 75 лет составил 5,6±1,05 и 4,2±0,71 ммоль/л, а на фоне монотерапии эзетимибом к концу периода наблюдения величины этих показателей уменьшились до 4,8±0,8 и 3,1±0,6 ммоль/л соответственно. У пациентов моложе 40 лет уровень исследуемых параметров был сравнительно ниже, однако степень снижения ОХС и ХС ЛПНП на фоне монотерапии эзетимибом к концу периода наблюдения была менее выраженной. Так, уровень ХС ЛПНП у этой возрастной группы уменьшился на 13,8% (р <0,05), в то время как у пациентов старше 75 лет на 26,2% (р <0,05). Динамика общего ХС (табл.11) через 12 недель наблюдения была достоверно только в старшей возрастной группе (∆= -14,3 %; р <0,05), у пациентов молодого возраста ОХС снизился на 6,1% (р=0,533). Вероятно, большая степень снижения у лиц старше 75 лет связана высокой абсорбцией холестерина при низком эндогенном синтезе с увеличением возраста.

Группа ученых под руководством Strandberg T. E. в своей работе обнаружили, что изменение метаболизма холестерина у лиц пожилого возраста связано с изменением активности различных белков и генов, участвующих в метаболизме холестерина [9]. При этом низкое всасывание холестерина у людей старше 75 лет ассоциировано с меньшей частотой сердечно-сосудистых событий и лучшей выживаемостью, о чем свидетельствовали результаты исследования DEBATE [10].

Таблица 11

Динамика показателей липидного спектра у пациентов, принимавших эзетимиб, к концу периода наблюдения в зависимости от возраста

Примечание: * р <0,05.

Аналогичная картина прослеживалась и в отношении триглицеридов, однако их уменьшение не достигало критериев статистической значимости (∆=-6,8% у лиц моложе 40 лет и ∆=-10,5% у лиц старше 75 лет). В тоже время динамика ХС ЛПВ имела некоторые различия: больший прирост наблюдался у молодых пациентов (∆=+5,3%; н/д), в то время как у старческих практически отсутствовал (∆=+1,7%; н/д), что можно объяснить улучшением профиля кардиоваскулярных ФР на фоне модификации образа жизни, большей мобильность и высоким уровнем физической нагрузки у молодых людей (табл. 12).

Прогрессирующая с возрастом дислипидемия усугубляет течение АГ вследствие стимуляции образования свободных радикалов, окисления ЛПНП, снижения продукции оксида азота, повышения его деградации и регресса транскрипционного потенциала NO-синтазы [11]. Следовательно, регулярное применения эзетимиба пациентами старческого возраста при среднем кардиоваскулярном риске позволяет не только контролировать некоторые ФР, уменьшая атерогенный потенциал липидного обмена, но и влиять на антиоксидантную и противовоспалительную реактивность, способствуя снижению уровня АД, что наблюдалось в нашем исследовании (табл. 10).

Таблица 12

Динамика лабораторных показателей у пациентов, принимавших эзетимиб, к концу периода наблюдения в зависимости от возраста

Прием эзетимиба позитивно отразился на параметрах углеводного обмена, что не привело к изменению (усилению) пероральной сахароснижающей терапии у пациентов старше 75 лет, страдающих СД 2 типа (р=0,07). Положительная динамика в отношении уровня глюкозы, установленная нами, согласуется с результатами исследования, полученными группой ученых под руководством проф. Kim S.H. [12]. Окончательные итоги их работы показали, что пациенты с сахарным диабетом на фоне терапии эзетимибом получают дополнительные преимущества за счет лучшей утилизации ХС. «Усиление поглощения» ХС при гипергликемии и/или на фоне гипогликемической терапии более эффективно у лиц с СД в следствии повышенной экспрессии гена NPC1L1, чем у лиц без СД.

Кроме того, терапевтическая эффективность эзетимиба, вероятно, связана с фармакокинетическими особенностями этого препарата на фоне физиологических изменений, возникающих при старении. Известно, что процесс старения ассоциирован с изменением функциональной деятельности всех систем организма, особенно – ЖКТ и печени [13]. С возрастом уменьшается паренхиматозной массы печени, ее белково-синтетическая функция, развивается стеатогепатит, способствующий изменению метаболизма и активности цитохромов Р 450, Р4503Ф, Р4502 и замедлению скорости трансформации большинства лекарственных средств, активирующихся в печени [14]. В связи с чем, назначение не статинового гиполипидемического препарата, ингибиторующим кишечную абсорбцию ХС, ЛС «минуя печень», является оправданным.

Кроме того, опубликованные результаты наблюдения китайских ученых свидетельствовали об «облегчении» стеатогепатита на фоне терапии эзетимибом за счет активированной АМФ протеинкиназы-TFEB-опосредованной активации аутофагии и ингибирования инфламмасом NLRP3, создавая перспективу в лечении пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени [15]. Дополнительным эффектом терапии была способность эзетимиба усиливать ингибирование миграции макрофагов, снижать экспрессию VCAM-1 и снижать уровень активных форм кислорода, проявляя тем самым противовоспалительное свойство [16].

Результаты недавно завершившихся исследований IMPROVE-IT и EWTOPIA 75 показали клиническую эффективность эзетимиба в первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний у лиц пожилого и старческого возраста [17], что усиливает позиции препарата, ингибиторующего кишечную абсорбцию ХС, в лечении дислипидемии пациентов старшей возрастной группы.

Эзетимиб является первым лекарственным средством, предназначенным для снижения уровня липидов, которое ингибирует всасывание в кишечнике холестерина, поступающего с пищей и из желчи, не влияя на всасывание других жирорастворимых пищевых веществ. Ингибируя всасывание ХС на уровне ворсинок слизистой тонкого кишечника (путем взаимодействия с белком NPC1L1), эзетимиб снижает уровень ХС, поступающего в печень. В ответ на снижение поступления ОХС печень активирует на своей поверхности рецепторы ЛНП, что ведет к увеличению клиренса ХС ЛПНП из сыворотки крови.

Подводя итоги нашего исследования, хотелось бы отметить, что наиболее значимыми факторами ССР являются дислипидемия и возраст, поэтому одной из важных задач врачей амбулаторного звена является грамотная стратификации сердечно-сосудистого риска, особенно у лиц моложе 40 лет и старше 75 лет.

• Некоторым пациентам с умеренным кардиоваскулярным риском, несмотря на молодой возраст, в настоящее время требуется коррекция дислипидемии с назначением гиполипидемической терапии.
• Решение о начале гиполипидемической терапии зависит от уровня ХС ЛПНП и общего ССР. Раннее назначение медикаментозной липидкорригирующей терапии пациентам умеренного риска может быть рекомендовано с целью управления ФР.
• Пациентам старшей возрастной группы необходим персонифицированный подход гиполипидемической терапии, при котором алгоритм принятия решения будет включать оценку гериатрического статуса с тщательным физикальным обследованием и исследованием когнитивной функции (с учетом особенности фармакокинетики статинов, способных проникать через энцефалический барьер).
• Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) остаются основным классом среди гиполипидемических препаратов, рекомендуемых к применению для профилактики и лечения ССЗ пациентов высокого сердечно-сосудистого риска. В соответствии с Российскими и международными рекомендациями пациентам высокого риска при не достижении целевых значений ХС ЛНП на фоне максимально переносимых доз статинов показана комбинированная терапия статинов с эзетимибом. Пациентам с дислипидемией умеренного кардиоваскулярного риска можно рекомендовать назначение нестатиновых ЛС, ингибиторующих кишечную абсорбцию ХС в виде моно - или комбинированной терапии.
• Монотерапия эзетимибом с целью управления ФР особенно актуальна для пациентов с умеренным кардиоваскулярным риском в субпопуляциях пациентов с СД, лиц старшей возрастной группы.
• Комбинированная низкоинтенсивная терапия розувастаном и эзетимибом способствует эффективному снижению уровня ХС ЛНП за счет синергичных механизмов действия, что сопоставимо с эффектом при лечении высокими дозами статинов.
• Монотерапия эзетимибом (Эзетимибом-СЗ; производство НАО «Северная Звезда», Россия) по сравнении с другими схемами лечения сравнения оказалась менее выраженной, однако достаточной для достижения целевых значений показателей липидного спектра у большинства пациентов умеренного риска, особенно старческого возраста.
• Согласно результатам нашего исследования через 24 недели регулярной терапии (Эзетимибом-СЗ в монотерапии, Розувастатином-СЗ в монотерапии и их комбинации) наблюдалась положительная динамика гемодинамических и лабораторных показателей.
• Добавление Эзетимиба-СЗ (10 мг) к Розувастатину-СЗ (5 мг) позволило повысить эффективность гиполипидемической терапии в отношении ХС ЛПНП и обеспечить дополнительное снижение его уровня на 22,1% (в сравнении с монотерапией эзетимибом) и на 11,1% (в сравнении с монотерапией розувастатином).
• Комбинированная липидкорригирующая терапия оказалась сопоставима с эффектом лечения высоких доз статинов, что требует персонифицированного подхода при назначении агрессивной липидснижающей терапии пациентам с невысоким кардиоваскулярным риском.
• Применение Эзетимиба-СЗ в течение 24 недель у пациентов старше 75 лет среднего кардиоваскулярного риска позволило не только уменьшить атерогенный потенциал липидного обмена, но осуществить контроль (управлять) ФР ССЗ.
• Положительная динамика параметров углеводного обмена, отсутствие активности трансаминаз и побочных эффектов показали безопасность проводимой терапии вне зависимости от схемы лечения.
• Большая терапевтическая эффективность и высокий профиль безопасности Розувастатина-СЗ и Эзетимиба-СЗ (производство НАО «Северная Звезда», Россия) открывают новые возможности терапии пациентов с дислипидемий разной категории кардиоваскулярного риска.

Краткие сведения об исследуемом препарате:

Международное непатентованное наименование средства:

Код АТХ: С10АХ69 (Ezetimibe)

Международное непатентованное название: Эзетимиб

Торговое генерическое наименование: Эзетимиб-СЗ

Структурная формула

Химическое название: (3R,4S)-1-(4-Фторфенил)-3-[(3S)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(4-гидроксифенил)-2-азетидинон

Фармакологическая группа - гиполипидемическое ЛС, селективный ингибитор абсорбции холестерина (ХС) и некоторых растительных стиролов в тонком кишечнике.

Механизм действия эзетимиба

Молекулярной мишенью действия эзетимиба является белок-транспортер ХС и фитостеролов в энтероцитах, который участвует во внутриклеточном транспорте ХС— белок Ниманна-Пика типа C1 (Niemann-Pick C1-Like1, NPC1L1). Эзетимиб уменьшает абсорбцию ХС в кишечнике и препятствует обратному поступлению ХС в печень из кишечника. В результате чего снижается уровень холестерина в печени и увеличивается выведение его из крови. При этом Эзетимиб не ингибирует синтез ХС в печени и не усиливает экскрецию желчных кислот, но при совместном применении Эзетимиба с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами) за счет двух различных механизмов действия, достигается дополнительное снижение уровня общего холестерина (ОХ), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), аполипопротеина В (апо-В) и триглицеридов (ТГ) и повышается уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) у пациентов с дислипидемией в большей степени, чем в монотерапии эзетимибом или статинами.

Зависимость параметров фармакокинетики от возраста, пола, сопутствующей патологии.

Пожилой возраст. При приеме эзетимиба в дозе 10 мг ежедневно в течение 10 дней плазменные концентрации суммарного эзетимиба у пациентов старше 65 лет были примерно в 2 раза выше, чем у более молодых (от 18 до 45 лет).

Детский и подростковый возраст. По данным измерения концентрации суммарного эзетимиба фармакокинетические показатели у подростков и взрослых не отличаются. Фармакокинетические данные для детей до 10 лет отсутствуют. Клинический опыт применения эзетимиба у детей и подростков (9–17 лет) ограничивается пациентами с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией и ситостеролемией.

Гендерная принадлежность. Плазменные концентрации эзетимиба при его применении в течение 10 дней в дозе 10 мг несколько выше (менее 20%) у женщин, чем у мужчин.

Печеночная недостаточность. В связи с неизученными эффектами увеличения экспозиции эзетимиба пациентам с умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточностью назначать эзетимиб не следует. У больных с легкой степенью печеночной недостаточности использовать эзетимиб с осторожностью.