КАРДИОПРОТЕКТОРНОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИНГИБИТОРОВ

ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ-5: ОТ ПАТОФИЗИОЛОГИИ К РЕАЛЬНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ


А.В. Барсуков


ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С. М. Кирова» МО РФ, г. Санкт-Петербург, Россия


CARDIOPROTECTIVE VALUE OF PHOSPHODYESTERASE-5

INHIBITORS: FROM PATHOPHYSIOLOGY TO REAL CLINICAL PRACTICE


A.V. Barsukov


S.M. Kirov Military Medical Academy the Russian Defense Ministry,

Saint Petersburg, Russia


Резюме. Клиническая медицина по сей день продолжает нуждаться в кардиопротекторных средствах в интересах лечения пациентов со стенокардией, инфарктом миокарда, острой и хронической сердечной недостаточностью. В экспериментальной кардиологии очевиден рост числа доказательств успешного применения ингибиторов фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ-5) – препаратов, традиционно используемых для лечения эректильной дисфункции и лёгочной гипертензии. Установлено, что ингибиторы ФДЭ-5 способствуют улучшению сократительной функции миокарда при систолической хронической сердечной недостаточности, замедлению развития и некоторому регрессу гипертрофии левого желудочка, ограничению зоны инфаркта миокарда, подавлению обусловленной ишемией эктопической электрической активности миокарда. Лежащие в основе этих позитивных эффектов клеточные механизмы многогранны. Значимая роль отводится активации циклического гуанезин-монофосфата протеин-киназы-G в кардиомиоцитах и сосудах. В клинических исследованиях обнаружено, что ингибиторы ФДЭ-5 способствуют уменьшению симптомности и улучшению желудочковой функции при систолической сердечной недостаточности. Накапливающиеся данные эпидемиологических исследований указывают на снижение кардиоваскулярной заболеваемости и смертности у лиц высокого риска, получавших ингибиторы ФДЭ-5. В текущей статье сфокусировано внимание на трансляции данных, установленных в экспериментальных условиях, в практику клинических исследований, а также на описании ряда кардиопротекторных механизмов ингибиторов ФДЭ-5, включающих прямое миокардиальное действие, которое не зависит от известных сосудистых эффектов. Перспективным представляется персонифицированное применение ингибиторов ФДЭ-5 в определённых группах кардиоваскулярных больных, у которых в контролируемых исследованиях получена максимальная кардиопротекторная польза при назначении этих средств.


Abstract. To this day clinical medicine continues to need cardioprotective agents for the treatment of patients with angina pectoris, myocardial infarction, acute and chronic heart failure. In experimental cardiology, there is evident the rise of evidences of the successful use of phosphodiesterase-5 (PDE-5) inhibitors, drugs traditionally used to treat erectile dysfunction and pulmonary hypertension. There was found that PDE-5 inhibitors improve myocardial contractility in systolic chronic heart failure, slow development and provide some regress of left ventricular hypertrophy, restrict the zone of myocardial infarction, suppress ischemia-induced ectopic electrical activity of the myocardium. Cellular mechanisms underlying these positive effects are multifaceted. A significant role is played by the activation of cyclic guanesine-monophosphate of protein kinase-G in cardiomyocytes and vessels. In clinical studies, there was found that PDE-5 inhibitors help to reduce the symptoms and improve ventricular function in systolic heart failure. Accumulating data from epidemiological studies indicate a reduction in cardiovascular morbidity and mortality in high-risk individuals who received PDE-5 inhibitors. The current article focuses on the translation of data established under experimental conditions into the practice of clinical studies, as well as on the description of a number PDE-5 inhibitors cardioprotective mechanisms, including direct myocardial action, which does not depend on known vascular effects. Promising is the personified use of PDE-5 inhibitors in certain groups of cardiovascular patients who have received the maximum cardioprotective benefit in the appointment of these remedies in controlled trials.


Введение


Прогрессирование хронической сердечной недостаточности (ХСН) в определённой мере обусловлено неадекватной реакцией сердечной мышцы на патологический стресс [1]. В последние годы появились доказательства того, что стимуляция сигнального пути в кардиомиоците с участием циклического гуанезин-монофосфата (ЦГМФ) – белка протеин-киназы-G способствует замедлению развития гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) и повышению выживаемости клеток в условиях ишемии [2]. Один из механизмов кардиопротекторного действия ингибиторов ФДЭ-5 состоит в подавлении деградации цитозольного ЦГМФ протеин-киназы G. Ингибиторы ФДЭ-5, такие как силденафил, тадалафил и варденафил, доказали свою эффективность при лечении эректильной дисфункции и легочной артериальной гипертензии [3]. При каждом из указанных состояний лечебный эффект реализуется через вазодилатацию, обусловленную расслаблением гладкомышечных элементов сосудистой стенки за счёт усиления продукции ЦГМФ из оксида азота (NO). После получения твёрдых доказательств наличия экспрессии ФДЭ-5 в кардиомиоцитах, а также увеличения этой экспрессии при гипертрофии кардиомиоцитов и нарушении сократительной способности сердца, внимание учёных и клиницистов стало смещаться в сторону изучения прямых миокардиальных эффектов препаратов данного класса [4]. Установлен достаточно благоприятный профиль безопасности ингибиторов ФДЭ-5, отражающий низкий риск нежелательных сердечно-сосудистых событий [5].


Недавно было отмечено, что применение ингибиторов ФДЭ-5 у лиц высокого кардиоваскулярного риска с сахарным диабетом 2 типа ассоциировалось со снижением сердечно-сосудистой смертности [6]. Это исследование, выполненное в Великобритании и продолжавшееся 7,5 лет, охватило 5956 мужчин в возрасте 40–89 лет с сахарным диабетом 2 типа. Было установлено, что лица, периодически принимавшие рекомендованные врачом ингибиторы ФДЭ-5, имели на 31% меньше риск общей смертности по сравнению с субъектами, не принимавшими эти препараты. Примечательно, что польза применения ингибиторов ФДЭ-5 сохранялась даже после уравнивания групп по возрасту, скорости клубочковой фильтрации, статусу курения, предшествующим кардиоваскулярным событиям, приёму различных препаратов (аспирина, статинов, бета-блокаторов). Риск новых случаев инфаркта миокарда также оказался ниже (на 38%) у пациентов, принимавших ингибиторы ФДЭ-5 относительно тех лиц, которые не принимали их [6]. Выживаемость среди лиц с сахарным диабетом 2 типа, ранее перенесших инфаркт миокарда и получивших рекомендации по приёму ингибиторов ФДЭ-5 также оказалась значительно выше относительно аналогичных пациентов, не получивших подобную рекомендацию (см. рис. 1). Кроме того, назначение ингибиторов ФДЭ-5 сопровождалось снижением риска возникновения новых инфарктов миокарда. Последующие исследования, выполненные у постинфарктных больных, получавших ингибиторы ФДЭ-5, показали уменьшение госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН [7].

Возврат к списку